Опубликовано в журнале
Антибиотики и химиотерапия Том 48 № 7'2003

Сравнительная активность in vitro цефепима и других антибиотиков в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий

Н. В. БЕЛОБОРОДОВА, Т. Ю. ВОСТРИКОВА, А.И. МЕЛЬКО

Лаборатория клинической микробиологии НЦ ССХ им. А. И. Бакулева, Москва

Comparative m vitro Activity of Cefepime and Other Antibiotics Against Clinical Strains of Gramnegative Bacteria

N. V. BELOBORODOVA, T. YU. VOSTRIKOVA, A. 1. MELKO

Laboratory of Clinical Microbiology, A.N.Bakulev Scientific Centre of Cardiovascular Surgery, Moscow

Определена активность in vitro цефепима в отношении этиологически значимых штаммов грамотрицательной микрофлоры пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии после кардиохирургических операций. Использованы 64 штамма грамотрицательных аэробных бактерий, выделенных в период с октября 2001 по апрель 2002 г. Определение чувствительности выделенных микроорганизмов проводили диско-диффузионным методом. Цефепим обладал видимым преимуществом перед цефалоспоринами III поколения. Низкий уровень устойчивых к цефепиму микроорганизмов, проблемных для отделения ОРИТ, следует учитывать при эмпирической терапии инфекций, вызванных такими возбудителями.

Ключевые слова: цефепим, антибактериальная активность, грамотрицательные микроорганизмы, кардиохирургические больные.

In vitro activity of cefepime against etiologically significant strains of gramnegative microflora of patients treated in the Reanimation and Intensive Care Unit after cardiosurgical operations was evaluated. Sixty four strains of gramnegative aerobic bacteria isolated within the period from October 2001 to April 2002 were tested. The isolates susceptibility was determined by the disk diffusion method. Cefepime had an obvious advantage over the 3rd generation cephalosporins. Low incidence of cefepime resistant strains of the problem organisms in the Reanimation and Intensive Care Unit should be taken into account in empirical therapy of infections due to such pathogens.

Key words: cefepime, antibacterial activity, gramnegative microorganisms, cardiosurgical patients.

Нозокомиальные инфекции являются серьезной причиной летальности и удлинения сроков пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) после кардиохирургических операций. Антибактериальная терапия — один из важнейших компонентов лечения пациентов ОРИТ, адекватность и эффективность которой оказывает существенное влияние на течение и исход заболевания. Нередко выбор антибиотиков производится на эмпирической основе, что обусловлено тяжестью состояния больных после кардиохирургических операций и необходимостью быстрого подавления возбудителя с целью профилактики развития полиорганной недостаточности (ПОН).

Несмотря на появление в последние годы в клинической практике антибиотиков различных групп с расширенным спектром антимикробной активности, тенденции к снижению нозокомиальных инфекций за последнее десятилетие не наблюдается. По данным EPIC Study (исследования по распространению инфекций в отделениях реанимации Западной Европы), 44,8% пациентов (n=10038) имели признаки инфекционного процесса, причем 20,6% приобрели их уже в ОРИТ, а 25% пациентов имели два очага инфекции и более. Антибактериальную терапию получали 62,3 % пациентов ОРИТ, причем больше половины (51 %) в комбинации из двух и более препаратов [I].

Такой массивный антибактериальный прессинг является селектирующим фактором и способствует быстрому распространению устойчивости среди микроорганизмов. Мультирезистентные штаммы являются основными возбудителями госпитальных инфекций в ОРИТ. Наибольшие сложности для терапии представляют микроорганизмы, механизмы резистентности у которых связаны с продукцией различных /3-лактамаз: хромосомных B- лактамаз класса С, плазмидных /3-лактамаз широкого спектра, подавляющихся известными ингибиторами, и B-лактамаз расширенного спектра (ESBL) [2]. Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, продуцирующие ESBL, устойчивы к цефалоспоринам I-III поколений, которые являются базовыми препаратами эмпирических схем антибактериальной терапии в ОРИТ. Высокий риск развития нозокомиальных инфекций у больных, находящихся на длительной искусственной вентиляции легких, и у больных с ПОН диктует необходимость учитывать потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при назначении терапии в конкретных случаях.

Таблица 1. Видовой состав грамотрицательных бактерий, последовательно выделенных от пациентов отделения реанимации НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева

Микроорганизмы Количество штаммов Escherichia spp. 4 Serratia marcescens 13 Enterobacter spp. 7 Klebsiella pneumoniae 6 Citrobacterfreundii 1 Proteus vulgaris 1 Acinetobacter baumannii 9 Pseudomonas aeruginosa 15 Stenotrophomonas maltophilia 6 Burkholderia cepacia 1 Flavimonas oryzihabitans 1 Всего 64

Цефепим — представитель цефалоспоринов IV поколения обладает наиболее широким спектром активности среди препаратов данной группы. Особую ценность для клиники имеет сохранение им активности в отношении ряда штаммов — гиперпродуцентов хромосомных B-лактамаз класса С — представителей семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Serratia spp., Providencia rettgeri, Morganella morganii, Citrobacter freundii). Ряд штаммов Klebsiella spp., продуцирующих ESBL, также сохраняют чувствительность к цефепиму [4]. По некоторым литературным данным и по нашим собственным наблюдениям, цефепим обладает более высокой активностью в отношении Р. aeruginosa по сравнению с цефтазидимом (7,1% и 13,3% устойчивых штаммов соответственно [5], 0% и 6,2% [6]).

Принимая во внимание многообразие механизмов устойчивости возбудителей госпитальных инфекций, необходимы сведения о фенотипах резистентности в конкретных лечебных учреждениях и отделениях для повышения эффективности терапии.

Целью данной работы явилось определение уровня антибактериальной активности in vitro цефепима в отношении этиологически значимых штаммов грамотрицательной микрофлоры пациентов, находящихся в ОРИТ после кардиохирургических операций.(ОРИТ). Материал и методы

В работе использованы 64 последовательных штамма грамотрицательных аэробных бактерий, выделенных в лаборатории клинической микробиологии в период: октябрь 2001 — апрель 2002 гг., из 63 образцов клинического материала от больных отделения реанимации и интенсивной терапии(ОРИТ).Источниками выделения культур микроорганизмов служили кровь (46 штаммов),нижние дыхательные пути(9 штаммов),моча(5 штаммов),раневое отделяемое(4 штамма).

Выделение чистых культур из патологического материала проводилось по общепринятой схеме [3]. Идентификацию микроорганизмов проводили с помощью BBL CRYSTAL Identification Systems Enteric/Nonfennenter ID Kit (Becton Dickinson) или газового хроматографа HP 6890 Series GC System (Hewlett-Packard, США); видовой состав представлен в табл. 1. Штаммы хранили в пробирках со скошенным мясо-пептонньш агаром в холодильнике при температуре 2—8° С, субкультивируя еженедельно.

Определение чувствительности проводили диско-диффузионным методом в соответствии с рекомендациями NCCLS [7] со следующим набором дисков: амоксициллин/клавуланат (АМС-30), цефтриаксон (CRO-30), цефтазидим (CAZ-30), цефоперазон (CFP-75), амикацин (AN-30), гентамицин (GM-10), нетилмицин (NET-30), ципрофлоксацин (CIP-5), имипенем (IMP-10), меропенем (MEM-10) — bioDisks, цефепим (FEP-30), левофлоксацин (LVX-5) — Sensi-Disk,, моксифлоксацин (МО-5) — HIMEDIA. Для приготовления инокулята использовали суточную культуру, из которой готовили суспензию, соответствующую 0,5 стандарту мутности McFarland.

Для осуществления контроля использовали штаммы, рекомендованные NCCLS: Escherichia coli ATCC 25922, E.coli АТСС 35218, P.aeruginosa ATCC 27853.

Результаты и обсуждение

Результаты сравнительной оценки антибиотикочувствительности грамотрицательных бактерий приведены в табл. 2, 3.

С наибольшей частотой выделялись бактерии группы KES {Klebsiella, Enterobacter, Serratia), P.aeruginosa и Abaumannii, являющиеся проблемными для отделений реанимации и интенсивной терапии, поэтому результаты анализа их чувствительности представлены отдельно (табл. 4).

На рис. 1 приведены данные чувствительности штаммов группы KES к различным группам антибактериальных препаратов. Среди цефалоспоринов удовлетворительную активность проявляют только цефепим и цефтазидим (73% и 77% соответственно). В группе фторхинолонов ципрофлоксацин и моксифлоксацин не преодолели планку 50% чувствительности, в то время как левофлоксацин оказался высокоактивным (92,4%). Аминогликозиды не могут рассматриваться в данном ОРИТ как препараты для лечения госпитальных инфекций, вызванных микроорганизмами группы KES. Наибольшую активность относительно данной группы микроорганизмов проявили карбапенемы (100%).

Рис. 1. Чувствительность микроорганизмов группы KES к различным антибиотикам.

Рис. 2. Активность антисинегнойных антибиотиков в отношении P.aeruginosa (% чувствительных штаммов, п=15).

Таблица 3. Активность исследуемых антибиотиков в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий (суммарно), выделенных последовательно в ОРИТ за 6 месяцев Препарат n R,% 1,% s,% Цефтриаксон 64 57,8 26,6 15,6 Цефтазидим 64 28,1 3,1 68,8 Цефоперазон 64 75,0 10,9 14Д Цефепим 64 15,6 9,4 75,0 Амикацин 64 36,0 15,6 48,4 Гентамицин 64 62,5 3,1 34,4 Нетилмицин 64 31,3 7,8 60,9 Ципрофлоксацин 64 31,3 21,9 46,8 Левофлоксацин 64 28,1 7,8 64,1 Моксифлоксацин 64 40,6 18,8 40,6 Имипенем 64 25,0 0 75,0 Меропенем 64 25,0 0 75,0 Амоксициллин/клавуланат 64 81,3 3,1 15,6

Таблица 4. Чувствительность бактерий группы KES, P.aeruginosa и A.baumannii к исследуемым антибактериальным препаратам

Препарат

Группа KES (п=26)

P.aeruginosa (n=15)

A.baumannii (n=9) S I R S I R S I R

%

%

% Цефтриаксон 19,2 42,3 38,5 0 26,7 73,3 о 22,2 77,8 Цефтазидим 77,0 3,8 19,2 73,3 0 26,7 22,2 11,1 66,7 Цефоперазон 11,6 0 88,4 13,3 26,7 60,0 0 0 100 Цефепим 73,0 7,8 19,2 80,0 6,7 13,3 66,7 22,2 11,1 Амикацин 38,6 30,7 30,7 73,3 6,7 20,0 0 11,1 88,9 Гентамицин 34,6 0 65,4 33,4 13,3 53,3 0 0 100 Нетилмицин 46,2 7,6 46,2 73,3 6,7 20,0 55,6 22,2 22,2 Ципрофлоксацин 50,0 34,6 15,4 40,0 13,3 46,7 22,2 0 77,8 Левофлоксацин 92,4 3,8 3,8 26,7 13,3 60,0 22,2 0 77,8 Моксифлоксацин 46,2 42,2 11,6 13,3 0 86,7 22,2 0 77,8 Имипенем 100 0 0 33,4 0 66,6 100 0 0 Меропенем 100 0 0 33,4 0 66,6 100 0 0 Амоксициллин/клавуланат 23,0 7,8 69,2 0 0 100 0 0 100

Результаты исследования наглядно демонстрируют, насколько политика антибиотикотерапии, проводимая в том или ином отдельном стационаре, отражается на показателе чувствительности госпитальных микроорганизмов к тем или иным антибиотикам. В анализируемый период в данном ОРИТ базовым препаратом для лечения больных, находящихся на ИВЛ, был цефоперазон, а в тяжелых случаях при развитии гнойно-септических осложнений назначался меропенем. Соответственно штаммы Raemginosa, выделенные у этих больных в качестве гемокультур и др., демонстрируют минимальную чувствительность именно к этим двум антибиотикам (13,3% к цефоперазону и 33,4% к меропенему). Обращает на себя внимание также большой процент штаммов с промежуточной чувствительностью к цефоперазону — 26,7% (табл. 4). Было бы неверным при обсуждении вопроса о ротации антибиотиков ориентироваться только на микроорганизмы группы KES, о чем свидетельствуют данные на рис. 2, являющиеся чрезвьтчайно полезными ддя обоснования ротации антибиотиков в данном ОРИТ. Как основные претенденты для выбора в качестве базовых антибиотиков в данном случае могут обсуждаться цефтазидим и цефепим (73,3% и 80% чувствительности соответственно). Следует учитывать опыт зарубежных клиник, которые настойчиво рекомендуют в случае документированной синегнойной инфекции комбинировать B-лактамы с амикацином, активность которого, как показано на рис. 2, также достаточно высока (73,3%).

Заключение

Цефепим продемонстрировал высокую активность в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий, выделенных от пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Цефепим обладает in vitro видимым преимуществом перед цефалоспоринами III поколения в отношении грамотрицательных бактерий, гиперпродуцентов ESBL. Низкий уровень устойчивых к цефепиму штаммов в группе KES и P. Aeruginosa, следует учитывать при эмпирической терапии инфекций, вызванных этими возбудителями. Внедрение цефепима в клиническую практику под контролем лабораторной чувствительности, позволит расширить возможности лечения нозокомиальных инфекций, вызванных проблемными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов группы высокого риска, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии.

ЛИТЕРАТУРА
1. Vincent J. L., BinariD. J., SuterP. M. etal. JAMA 1995; 274: 8: 639-644.
2. Saurina G., Queue J. M., Manikal V. M. et al. Antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae in Brooklyn, NY: epidemiology and relation to antibiotic usage patterns. JAntimicrob Chemother 2000; 45: 6: 895—898.
3. Reisner В. S., Woods G. L., Thomson R. B. et al. Specimen Processing. In Manual of Clinical Microbiology/eds Murruy PR, Baron EJ, Pfaller VA. et al. 7th ed., Washington, 1999; 64-104.
4. Яковлев С. В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре. Consilium medicum, 2002; 4:1: 22-30.
5. Ramphal R., Hoban D. J., Pfaller M. A., Jones R. N. Comparison of the activity of two broad-spectrum cephalosporins tested against 2299 strains of Pseudomonas aeruginosa isolated at 38 North American Medical Center participating in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-98. Diagn Microbial Infect Dis 2000; 36: 2: 125-129.
6. Vostricova T. Y., Beloborodova N. V. et al. In vitro activity ofcefepime and other antimicrobials against gram-negative bacteria. J Chemother 1999; ll:Suppl2:107.
7. National Committee for Clinical Laboratory Standards 2001. Ml 00-Sll (M2). Disk Diffusion Eleventh informational Suppl. NCCLS.

Total Execution Time: 4.2469501495361 ms