Одобрено Фармакологическим Комитетом Минздрава России
" 11 " мая 2000г.
Протокол № 6

ИНСТРУКЦИЯ
ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

АСПАРАГИНАЗА МЕДАК (ASPARAGINASE MEDAC)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА - Аспарагиназа Медак (Asparaginase Medac)

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ - Аспарагиназа (Asparaginase)

СОСТАВ
I флаконсодержит 5000 ME или 10000 ME L-аспарагиназы, активного вещества.
Вспомогательных веществ - нет.

ОПИСАНИЕ
Белый лиофилизированный порошок

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Групповая принадлежность по классификации АТС: L01DB07

Фармакодинамика
Аспарагиназа - это фермент, катализирующий расщепление аминокислоты - аспарагина, необходимой для жизнедеятельности клеток. Максимум ее активности по подавлению пролиферации отмечается в постмитотической G1-фазе клеточного цикла. Считается, что действие аспарагиназы основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые в отличие от нормальных клеток, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК.

Фармакокинетика
Максимальная концентрация в плазме крови достигается при внутривенном введении в первые минуты, при внутримышечном введении - через 14-24 часа. Препарат связывается с белками в 30%. Аспарагиназа проникает в ретикуло-эндотелиальную систему и медленно расщепляется до неактивных веществ.

При этом период полураспада при внутривенном введении составляет14-22 часа, при внутримышечном введении - 39-49 часов.

При ежедневном применении препарата удается поддерживать его достаточный уровень в крови, причем следы фермента можно обнаружить в плазме крови еще в течение 10 суток после окончания курса лечения.

Путь выведения препарата не установлен. В моче препарат появляется только в следовых количествах.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Аспарагиназу в комбинации с другими средствами применяют для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе, а также для лечения лимфобластных неходжкинских лимфом (лимфо- и ретикулосаркомы). Использовать аспарагиназу в составе схем поддерживающей терапии не рекомендуется вследствие быстрого развития резистентности к препарату (так как подавляется способность клеток синтезировать аспарагин).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Первые введения аспарагиназы больным рекомендуется проводить под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат вводится внутривенно струйно либо в виде медленной инфузии (не менее 30 минут), или внутримышечно.

Несмотря на то, что результаты внутрикожной пробы неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций на аспарагиназу, рекомендуется, чтобы данная проба проводилась до первого введения аспарагиназы и в тех случаях, когда между введениями проходит 1 неделя или более длительный срок. Для приготовления пробы следует растворить препарат в воде для инъекций до достижения концентрации 100 ME аспарагиназы в 1 мл. Внутрикожно вводится 0,1 мл(около 10 ME) полученного раствора и наблюдают за реакцией в течение 1 часа. Развитие гиперемии или папулы более 1см в диаметре свидетельствует о положительной реакции, при этом от лечения аспарагиназой следует воздержаться . При внутривенном применении рекомендуется, кроме того, введение пробной дозы внутривенно (1000 ME внутривенно в виде кратковременной инфузии за 1 час до лечения).

Аспарагиназа используется как в монотерапии так и в ряде схем в комбинации с другими цитостатиками, в связи с чем при подборе индивидуальной дозы следует руководствоваться данными медицинской литературы.

Обычно, Аспарагиназа Медак назначается детям и взрослым в дозе 6 000-10 000 МЕ/м" поверхности тела внутривенно или внутримышечно через день или ежедневно до достижения общей дозы не более 400,000 ME.

При внутримышечном способе введения в одно место следует вводить не более 2 мл раствора аспарагиназы. При необходимости введения более высокой дозыодномоментно, приходится делать несколько инъекций.

Приготовление раствора

Порошок растворяется в 2 мл (5000 ME) или в 4,0 мл (10000 ME) воды для инъекций. При этом для того чтобы избежать образование пены струю воды следует медленно влить по внутренней стенке флакона, при растворении не взбалтывать, а вращать флакон.

Приготовленный раствор может слабо опалесцировать.

Для внутримышечного введения приготовленный раствор разбавлять не нужно. Для продолжительной внутривенной инфузии, после растворения согласно инструкции, рассчитанное количество Аспарагиназы должно быть разведено в 250-500мл физиологического раствора-йли 5% глюкозы, для струйного - в 20-40 мл.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Аллергические реакции:
Легкие реакции гиперчувствительности(20-35%случаев) типа сыпии/или волдырей.
Иногда - дыхательная недостаточность,анафилактический шок с летальным исходом.
Риск анафилаксии увеличивается при повторном применении. Однако, анафилактический шок возможен и при первом введении. Результаты внутрикожных проб неполностью достоверны в прогнозировании аллергических реакций.

В случае аллергических реакцийвведение аспарагиназы следует немедленнопрекратить. Необходимопринятиесоответствующихмер:введениеантигистаминныхпрепаратов, глюкокортикоидов и препаратов, стабилизирующих гемодинамику.

Лихорадка:

Через 2-5 часов после введения могут развиться лихорадочные реакции в виде повышения температуры тела и озноба. Обычно эти явления проходят самостоятельно. В редких случаях наблюдается жизнеугрожающая высокая температура (гиперпирексия).

Поджелудочная железа:

Возможны нарушения функции поджелудочной железы в форме острого панкреатита, большей частью с мягким течением, или, реже, геморрагического панкреатита.

В некоторых случаях отмечалось формирование псевдоцист (в течение 4 месяцев после окончания лечения). Пациент должен наблюдаться в течение 4 мес после последнего введения Аспарагиназы медак с помощью соответствующих методик (сонография).

Наблюдалось снижение толерантности к глюкозе и снижение уровня инсулина, так же как и относительно частые гипергликемические кризы, требующие применения инсулина.

Возможно развитие кетоацидоза.

Рекомендуется регулярный контроль содержания сахара в крови и моче.

Тромбопатия:

Нарушения свертываемости крови и фибринолиза, (снижение уровня фибриногена, фактора X и XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена) могут в некоторых случаях привести к тромбоэмболическим осложнениям. Поэтому необходим регулярный контроль показателей свертываемости крови.

При значительном снижении содержания протеинов свертываемости, особенно фибриногена,вслучаеклинической предрасположенности к кровотечениям, необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой.

В отдельных случаях отмечено развитие гемолитической анемии.

Печень:

Наблюдались нарушения функции печени, проявляющиеся повышением уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, ЛДГ и сывороточного билирубина. В ходе лечения возможно снижение уровня сывороточного альбумина.

В случае повышения амилазы в сыворотке крови, применение препарата должно быть прекращено ( повышение амилазы в сыворотке крови возможно и после окончания терапии аспарагиназой).

В некоторых случаях отмечается холестаз. Были сообщения об одном случае желтухи и одном случае некроза клеток печени.

Желудочно-кишечный тракт

Возможно появление тошноты, рвоты и анорексии.

Почки:

Почечная дисфункция отмечается редко. Повышение уровня азота в сыворотке крови, как правило, является отражением преренального метаболическогодисбаланса. Может отмечаться повышение уровня мочевой кислоты в крови (гиперурикемия).

Нервная система:

Могут наблюдаться побочные эффекты, связанные с угнетением центральной нервной системы в виде летаргии, патологической сонливости и спутанности сознания; в некоторых случаях отмечались судороги.

Щитовидная железа:

У небольшого числа больных наблюдался транзиторный и вторичный гипотиреоз и снижение уровня тироксин-связывающего белка.

Кожа:

Описан случай токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • Панкреатит в настоящее время или в анамнезе
  • Ранее отмеченные аллергические реакции на аспарагиназу
  • Беременность и период кормления грудью
  • Выраженные нарушения функции печени и почек

    ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

    Терапия винкристином или преднизолоном непосредственно до или одновременно с аспарагиназой увеличивает риск токсичности последней (усиление гипергликемического действия аспарагиназы, повышение риска невропатии и нарушения эритропоэза).

    Аспарагиназа оказывает на метотрексат и цитарабин, в зависимости от дозировки и момента применения синергическое или антагонистическое действие. Предварительное примененение метотрексата и цитарабина синергично усиливает эффект аспарагиназы. Если аспарагиназа вводится первой, этот эффект может ослабляться метотрексатом или цитарабином.

    Аспарагиназа может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени.

    Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты.

    В период лечения Аспарагиназой следует избегать употребления алкоголя.

    ПЕРЕДОЗИРОВКА
    В случае передозировки аспарагиназоймогут возникнуть следующие жизнеугрожающие ситуации:
    - анафилаксия
    - гипергликемический статус, который может купироваться инсулинотерапией
    - нарушения свертываемости крови, которые могут потребовать заместительной терапии свежезамороженной плазмой для снижения риска геморрагии.

    Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.

    Воздействие на способность вести машину:

    Аспарагиназа может снижать психо-моторнуто реакцию, соответственно снижается ваша способность участвовать в движении и водить машину, особенно при одновременном приеме алкоголя.

    ФОРМА ВЫПУСКА
    Аспарагиназа 5000 медак Флаконы упакованы в коробки
    Аспарагиназа 10 000 медак Флаконы упакованы в коробки

    УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
    Хранить при комнатной температуре в месте недоступном для детей. Защищать от света.
    Срок годности 2 года.
    Приготовленный раствор годен в течение 6 часов. Только одноразовое использование! Нельзя использовать после истечения срока хранения, указанного на упаковке.

    УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
    По рецепту врача

    Владелец рыночного авторства
    Medac
    Gesellschaft faer klinische Spezialpraeparate mbH
    Fehlandstrasse 3 D-20354 Hamburg
    Tel: ++49/40/3 50 91-0
    Fax:++49/40/З 50 91-300