|
ЗАЛАИН® - Клиническая эффективность при микозах кожи
(sertaconazole | сертаконазол)Проблема медицинской микологии
Частота грибковой инфекции за последние десять лет стремительно выросла по причинам, связанным с:
- ростом иммунодефицитных состояний;
- широким использованием противогрибковых агентов и вытеснением чувствительных видов за счет резистентных видов;
- мутациями внутри чувствительных видов
Залаин - новая молекула в дерматологии
- новое поколение антимикотических препаратов
- широкий спектр действия, превосходящий классические имидазолы
- высокая активность против резистентных к классическим препаратам формам
- способность к глубокому проникновению и длительному накоплению в коже
- отсутствие фотосенсебилизации и отличная переносимость
Химическая структура
Сертаконазол
Последнее поколение противогрибковых препаратов![]()
Сертаконазол содержит
азоловый матрикс и
принципиально новое
соединение - БензотиофенМеханизм действия:
1. Фунгицидный механизм действия
2. Фунгистатический механизм, связанный с азоловым матриксом Залаина
Из-за структуры бензотиафена, сходной с триптофаном, сертаконазол легко встраивается в мембрану гриба, что приводит к разрушению стенки гриба Прямое повреждение мембраны гриба!
![]()
Повреждение Залаином клеточной стенки приводит к утечке цитоплазмы и гибели клетки (на ультраструктуре C. Albicans)
![]()
Прямое повреждение грибковой мембраны в сравнении с кетоконазолом3. Залаин ингибирует диморфную трансформацию
Нарушение биосинтеза Эргостерола Залаин вмешивается на уровне
Цитохром P450 зависимого - C14a фермента
и ингибирует рост грибов
В суб-ингибирующей концентрации Залаин нарушает процесс превращения грибной формы Candida albicans в мицелиальную - ключевой процесс в патогенезе кандидоза Фунгицидная активность: Candida spp., Cryptococcus neoformans
Активность Залаина превосходит тербинафин (в 12 раз) и бифоназол (в 6 раз)
Фунгицидная активность: Dermatophyte spp. (114 штаммов от 12 видов)
Активность Залаина превосходит флуконазол в 64 раза
Фунгицидная активность: Candidas, Trichosporum, Cryptococcus
Активность Залаина превосходит нафтифин и бифоназол
Фунгицидная активность: Дерматофиты
Высокая активность против основных видов в терапевтической концентрации
μg/ml E. floccosum 0.11 M. canis 0.27 M. gypseum 0.93 T. mentagrophytes 0.77 T. rubrum 0.09 Микробиология: активность
Фунгицидная активность в терапевтической концентрации
В отличие от других противогрибковых агентов Минимальная Фунгицидная Концентрация (MFC) Сертаконазола очень близка Минимальной Ингибирующей Концентрации (MIC) - обе находятся в пределах терапевтической дозы. IF=MFC/MIC Sertaconazole = 1 Фунгицидная активность: Filamentous fungi
Высокая активность в терапевтической концентрации против плесневых грибов, включая виды устойчивые к амфотерицину-В (S.brevicaulis)
μg/ml S. brevicaulis 0.3 A. fumigatus 1.41 A. niger 2 Антибактериальная активность
Высокая активность в терапевтической концентрации против сопутствующей бактериальной инфекции
S. aureus S. epidermidis S. pyogenes Cornybacterium sp. Средний объем 0.88 μg/ml Фунгицидная активность
Высокая клиническая эффективность против резистентных форм - от 86 до 100% излеченияПроцент клинического излечения
% N C. albicans 92 13 M. canis 86 15 T. mentagrophytes 93 44 E. floccosum 100 33 T. rubrum 100 28 Минимальная ингибирующая концентрация (MIC, μg/ml) против новых патогеннных видов
Микроорганизм MIC (μg/ml) Trichosporum beigelii 0,09 - 0,61 Aspergilus fumigatus 1,41 Fusarium solani 1,56 Высокая активность против новых патогенных видов!
Фунгицидная активность: Malassezia Furfur (Pityrosporum ovale)
Высокая активность для лечения Отрубевидного лишая и Себорейного дерматита в терапевтической концентрации
MIC N = 8 Среднее геометрическое 0.93 μcg/ml Среднее арифметическое 1.11 μcg/ml Фармакология in vivo
Наличие противовоспалительной активности:
![]()
Модель воспаления, вызванного кротоновым маслом на ухе крысы Нанесение 2% крема ЗАЛАИН®
Уменьшение воспаления на 40% по сравнению с контролем
Внутрикожное проникновение
Коэффициент дистрибьюции
Липиды
H2O= ∞ Высокая липофильность приводит к
накоплению в глубоких слоях кожиa) Уровень пенетрации
59% дозы через 2-4 часа после нанесения проникают в глубокие эпидермальные слоиb) Пенетрационная способность
через 24 часа после нанесения 72% действующего вещества проникает в глубокие эпидермальные слоиСохранение в коже:
Инфицирование T. mentagrophytes![]()
Длительная защита от инфицирования при однократном нанесении!
Залаин превосходит бифоназол по способности предупреждать развитие грибковой инфекции при однократном нанесении (in vivo)
Залаин - высокий профиль безопасности
Исключительно низкий уровень сертоконазола в плазме 14-C трансдермальный путь
(% от дозы, 7 часов) Крем Раствор Пудра Гель 0.0057 0.0073 0.0019 0.0018 Исключительно низкий уровень сертоконазола в печени
14-C трансдермальный путь
(% от дозы, 7 часов) Крем Раствор Пудра Гель 0.068 0.011 0.015 0.033 Высокая концентрация Залаина в роговом слое
Часы (μg/ml) 0 1409 0.5 7030 1.0 6827 3.0 9029 6.0 8446 12.0 8227 24.0 14550 32.0 9246 48.0 8951 Концентрация в роговом слое в 1000 раз превышает МIC(90) для большинства видов!
Высокая степень накопления и длительная концентрация Залаина в роговом слое
![]()
Залаин накапливается в роговом слое в 2,5 раза больше, чем Клотримазол
![]()
Токсикологические исследования
Острая токсичность отсутствует
(пероральное, подкожное введение)
LD50 mg/kg
>8000 (за пределами дозировки) острой токсичности достигнуть не удалось
Оценка хронической токсичности
(пероральное введение 360 дней)
Доза 50, 150, 300 мг/кг/день Отмечена только индукция микросомальных энзимов, гистологических изменений не обнаружено
Резюме: широкий профиль безопасности
Отсутствие фотосенсебилизации
(UVA . 315 - 400 n.m.)
Индекс повреждения Эритема
ЧасыОтек
Часы4 24 48 72 4 24 48 72 Контоль (-) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Контроль (+) 2.0 2.0 2.0 0.0 2.0 1.0 0.0 0.0 Сертаконазол 0.0 0.0 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 Индекс повреждения определялся по шкале от 0 до 4 согласно тяжести повреждения
Клиническая эффективность: Микозы кожи
Исследование по эффективности и безопасности Сертаконазол и Миконазол 2% крема
Исследование: мульти-центровое Испания (20 центров) фаза III
Показания: поверхностные микозы кожи
Дизайн: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
Пациенты: 631 пациента обоего пола от 18 до 70 летЗалаин достоверно (p<0,05) эффективней чем миконазол в лечении поверхностных микозов кожи
![]()
Результаты микроскопического обследования
достоверно лучшая эрадикация при каждом обследовании (vs Miconazol)a) χ2-test,
Проверка Сертаконазол Миконазол (%) Достоверность 3rd визит 84.6 71.4 p = 0.0002a) 5th визит 98.3 90.7 p < 0.0001a) 6th визит 98.6 91.7 p < 0.0001b)
b) Fisher exact testКлинические проявления включали основные формы дерматомикозов
Диагнозы Сертаконазол Миконазол Всего n % n % n % Дерматофития стоп 91 23.9 75 10.8 166 24.0 Дерматофития туловища 103 14.8 102 14.7 205 29.6 Дерматофития бороды 9 1.3 9 1.3 18 2.6 Дерматофития рук 28 4.9 20 2.9 48 6.9 Паховая дерматофития 102 14.7 106 15.3 208 30.0 Остальные: 25 3.6 22 3.2 47 6.9 Всего 358 51.7 334 48.3 692 100.0 Залаин эффективней Миконазола излечивал от различных видов Дерматофитов, Плесневых и Дрожжевых грибов
Виды Частота Сертаконазол Миконазол n % n % излеченных n % излеченных T. mentagrophytes 77 23.2 44 93 33 87 E. floccosum 69 20.8 33 100 36 100 T. rubrum 55 16.6 28 100 36 85 Tricophyton spp 34 10.2 15 93 19 89 M. canis 30 9.0 15 86 15 80 C. albicans 28 8.4 13 92 15 86 Candida spp 15 4.5 9 100 6 83 Microsporum spp 12 3.6 8 100 4 73 M. ferrugineum 4 1.2 1 100 3 33 T. verrucosum 4 1.2 2 100 2 50 T. violaceum 2 0.6 2 100 0 - Aspergilus niger 1 0.3 0 - 1 100 T. tonsurans 1 0.3 0 - 1 100 Всего 332 100 170 95.8 162 87.7 Залаин обладает высокой клинической эффективностью в лечении дерматомикозов различной локализации, 28 день
![]()
Залаин обладает высокой клинической эффективностью в лечении дерматомикозов, вызванных различными возбудителями
![]()
Согласно полученным данным сертаконазол показал большую терапевтическую эффективность, чем миконазол, с достоверно большим количеством клинических и микробиологических случаев излечения и лучшей переносимостью.
Клиническая эффективность: Микозы кожи
Сравнительное исследование по эффективности (сертаконазол 2% кримезоклотриостизол 1% крем 28 дней)
Исследование: Мультицентровое, Германия (14 центров) фаза III
Показания: Дерматофитии
Дизайн: Двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное Пациенты: 173 пациента (105 мужчин и 68 женщин)Виды, основная культура
C. albicans T. rubrum
Клиническое излечение, 14 день
Залаин превосходит по эффективности клотримазол при лечении дерматофитий
Сертаконазол Клотримазол
32% 21%
Сертаконазол 52% > вероятность клинического излечения на 14 день
Клиническая эффективность: Микозы кожи
Сравнительное исследование по эффективности и безопасности
(сертаконазол 2% крем vs бифоназол 1% крем, 21 день)Исследование: Мультицентровое. Испания. Фаза III
Показания: Дерматофитии
Дизайн: Двойное слепое паралельное рандомизированное
Пациенты: 75 пациентов
Виды, основная культура % T. rubrum 12.9 T. mentagrophytes 37.1 Trichophyton sp. 1.6 M. canis 30.6 M. gypseum 1.6 M. ferruginosus 1.6 E. floccosum 14.5 Залаин эффективней, чем бифоназол, в курсовом лечении дерматомикозов
![]()
Клиническая эффективность: Микозы кожи
Сравнительное исследование по эффективности и безопасности (cертаконазол vs кетоконазол, 28 дней)
Исследование: Мультицентровое. Испания-Польша. Фаза III
Показания: Себорейный дерматит
Дизайн: Двойное слепое параллельное рандомизированное
Пациенты: 60 пациентов обоего полаЗалаин эффективней уменьшает симптомы шелушения и зуда, чем Кетоконазол при Себорейном дерматите
![]()
Общее развитие симптомов в обеих группах p < 0.01
Лечение Залаином больных с Себорейным дерматитом достоверно эффективней, чем лечение Кетоконазолом
Клинический опыт: переносимость
Отличная переносимостьКрайне низкая частота побочных эффектов: <1%, меньше, чем у контрольного противогрибкового агента
Alomar et al:
Сертаконазол: 0% Миконазол: 5.1%
![]()
Залаин не имел побочных эффектов в виде контактного дерматита, в отличие от Миконазола
Основные положения
- Бензотиофен-азоловый противогрибковый агент
- Широкий спектр фунгицидного действия в терапевтической концентрации
- Противовоспалительное и противобактериальное действие
- Клинически эффективней, чем классические противогрибковые препараты
- Отличная местная переносимость
Клинический опыт: Заключение
Залаин - клиническая эффективность
- Установлена при Кандидозе, Дерматофитиях, Отрубевидном лишае и себорейном дерматите
- Значее тел ем но превосходи ен другие противогрибковые агенты (Миконазол, Кетоконазол, Бифоназол, Клотримазол и др.)
Залаин - безопасность
- Переносится лучше классических противогрибковых препаратов
- Отсутствует фотосенсибилизация
- Отсутствует системная абсорбция
Залаин награжден премией Галено за лучшую разработку в области фармакологии
Европейская фармакопея признала Залаин лучшим испанским лекарством
|
Дата документа: 2007 |