MEDI.RU - Подробно о лекарствах. CD версия 2010 №1

medi.ru »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Дерматология »» Залаин

Информация для профессионалов здравоохранения !

ЗАЛАИН® - Клиническая эффективность при микозах кожи
(sertaconazole | сертаконазол)
Проблема медицинской микологии
Частота грибковой инфекции за последние десять лет стремительно выросла по причинам, связанным с:
ростом иммунодефицитных состояний;
широким использованием противогрибковых агентов и вытеснением чувствительных видов за счет резистентных видов;
мутациями внутри чувствительных видов

Залаин - новая молекула в дерматологии
новое поколение антимикотических препаратов
широкий спектр действия, превосходящий классические имидазолы
высокая активность против резистентных к классическим препаратам формам
способность к глубокому проникновению и длительному накоплению в коже
отсутствие фотосенсебилизации и отличная переносимость

Химическая структура

Сертаконазол
Последнее поколение противогрибковых препаратов
Сертаконазол содержит
азоловый матрикс и
принципиально новое
соединение - Бензотиофен

Механизм действия:
1. Фунгицидный механизм действия

      Из-за структуры бензотиафена, сходной с триптофаном, сертаконазол легко встраивается в мембрану гриба, что приводит к разрушению стенки гриба

Прямое повреждение мембраны гриба!

Повреждение Залаином клеточной стенки приводит к утечке цитоплазмы и гибели клетки (на ультраструктуре C. Albicans)

Прямое повреждение грибковой мембраны в сравнении с кетоконазолом
2. Фунгистатический механизм, связанный с азоловым матриксом Залаина

      Нарушение биосинтеза Эргостерола
Залаин вмешивается на уровне
Цитохром P450 зависимого - C14a фермента
и ингибирует рост грибов
3. Залаин ингибирует диморфную трансформацию

      В суб-ингибирующей концентрации Залаин нарушает процесс превращения грибной формы Candida albicans в мицелиальную - ключевой процесс в патогенезе кандидоза

Фунгицидная активность: Candida spp., Cryptococcus neoformans
Активность Залаина превосходит тербинафин (в 12 раз) и бифоназол (в 6 раз)

Фунгицидная активность: Dermatophyte spp. (114 штаммов от 12 видов)
Активность Залаина превосходит флуконазол в 64 раза

Фунгицидная активность: Candidas, Trichosporum, Cryptococcus
Активность Залаина превосходит нафтифин и бифоназол

Фунгицидная активность: Дерматофиты
Высокая активность против основных видов в терапевтической концентрации

μg/ml
E. floccosum 0.11
M. canis 0.27
M. gypseum 0.93
T. mentagrophytes 0.77
T. rubrum 0.09

Микробиология: активность
Фунгицидная активность в терапевтической концентрации

      В отличие от других противогрибковых агентов Минимальная Фунгицидная Концентрация (MFC) Сертаконазола очень близка Минимальной Ингибирующей Концентрации (MIC) - обе находятся в пределах терапевтической дозы. IF=MFC/MIC Sertaconazole = 1

Фунгицидная активность: Filamentous fungi
Высокая активность в терапевтической концентрации против плесневых грибов, включая виды устойчивые к амфотерицину-В (S.brevicaulis)

μg/ml
S. brevicaulis    0.3
A. fumigatus 1.41
A. niger 2

Антибактериальная активность
Высокая активность в терапевтической концентрации против сопутствующей бактериальной инфекции

S. aureus
S. epidermidis
S. pyogenes
Cornybacterium sp.
Средний объем 0.88 μg/ml

Фунгицидная активность
Высокая клиническая эффективность против резистентных форм - от 86 до 100% излечения
Процент клинического излечения

% N
C. albicans 92 13
M. canis 86 15
T. mentagrophytes   93 44
E. floccosum 100 33
T. rubrum 100 28

Минимальная ингибирующая концентрация (MIC, μg/ml) против новых патогеннных видов

Микроорганизм MIC (μg/ml)
Trichosporum beigelii   0,09 - 0,61
Aspergilus fumigatus 1,41
Fusarium solani 1,56

Высокая активность против новых патогенных видов!

Фунгицидная активность: Malassezia Furfur (Pityrosporum ovale)
Высокая активность для лечения Отрубевидного лишая и Себорейного дерматита в терапевтической концентрации

MIC N = 8
Среднее геометрическое 0.93 μcg/ml
Среднее арифметическое 1.11 μcg/ml

Фармакология in vivo
Наличие противовоспалительной активности:

      Модель воспаления, вызванного кротоновым маслом на ухе крысы
Нанесение 2% крема ЗАЛАИН®
Уменьшение воспаления на 40% по сравнению с контролем

Внутрикожное проникновение

Коэффициент дистрибьюции

Липиды
H2O = ∞
Высокая липофильность приводит к
накоплению в глубоких слоях кожи

a) Уровень пенетрации
59% дозы через 2-4 часа после нанесения проникают в глубокие эпидермальные слои
b) Пенетрационная способность
через 24 часа после нанесения 72% действующего вещества проникает в глубокие эпидермальные слои

Сохранение в коже:
Инфицирование T. mentagrophytes

Длительная защита от инфицирования при однократном нанесении!
Залаин превосходит бифоназол по способности предупреждать развитие грибковой инфекции при однократном нанесении (in vivo)

Залаин - высокий профиль безопасности
Исключительно низкий уровень сертоконазола в плазме 14-C трансдермальный путь

(% от дозы, 7 часов)
Крем Раствор Пудра Гель
0.0057 0.0073 0.0019 0.0018

Исключительно низкий уровень сертоконазола в печени
14-C трансдермальный путь

(% от дозы, 7 часов)
Крем Раствор Пудра Гель
0.068 0.011 0.015 0.033

Высокая концентрация Залаина в роговом слое

    Часы         (μg/ml)
0 1409
0.5 7030
1.0 6827
3.0 9029
6.0 8446
12.0 8227
24.0 14550
32.0 9246
48.0 8951

Концентрация в роговом слое в 1000 раз превышает МIC(90) для большинства видов!
Высокая степень накопления и длительная концентрация Залаина в роговом слое

Залаин накапливается в роговом слое в 2,5 раза больше, чем Клотримазол

Токсикологические исследования
Острая токсичность отсутствует
(пероральное, подкожное введение)
LD50 mg/kg

>8000 (за пределами дозировки)
    острой токсичности достигнуть не удалось

Оценка хронической токсичности
(пероральное введение 360 дней)

    Доза 50, 150, 300 мг/кг/день

Отмечена только индукция микросомальных энзимов, гистологических изменений не обнаружено
Резюме: широкий профиль безопасности

Отсутствие фотосенсебилизации
(UVA . 315 - 400 n.m.)

Индекс повреждения
Эритема
Часы Отек
Часы
4 24 48 72 4 24 48 72
Контоль (-) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
Контроль (+) 2.0 2.0 2.0 0.0 2.0 1.0 0.0 0.0
Сертаконазол     0.0     0.0     0.2     0.0     0.0     0.0     0.0     0.0

Индекс повреждения определялся по шкале от 0 до 4 согласно тяжести повреждения
Клиническая эффективность: Микозы кожи
Исследование по эффективности и безопасности Сертаконазол и Миконазол 2% крема
Исследование: мульти-центровое Испания (20 центров) фаза III
Показания: поверхностные микозы кожи
Дизайн: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
Пациенты: 631 пациента обоего пола от 18 до 70 лет
Залаин достоверно (p<0,05) эффективней чем миконазол в лечении поверхностных микозов кожи

Результаты микроскопического обследования
достоверно лучшая эрадикация при каждом обследовании (vs Miconazol)

  Проверка     Сертаконазол     Миконазол (%)     Достоверность
3^rd визит 84.6 71.4 p = 0.0002^a)
5^th визит 98.3 90.7 p < 0.0001^a)
6^th визит 98.6 91.7 p < 0.0001^b)
^a) χ²-test,
^b) Fisher exact test
Клинические проявления включали основные формы дерматомикозов

Диагнозы Сертаконазол Миконазол Всего
n % n % n %
Дерматофития стоп 91 23.9 75 10.8 166 24.0
Дерматофития туловища 103 14.8 102 14.7 205 29.6
Дерматофития бороды 9 1.3 9 1.3 18 2.6
Дерматофития рук 28 4.9 20 2.9 48 6.9
Паховая дерматофития 102 14.7 106 15.3 208 30.0
Остальные: 25 3.6 22 3.2 47 6.9
Всего   358     51.7     334     48.3     692     100.0

Залаин эффективней Миконазола излечивал от различных видов Дерматофитов, Плесневых и Дрожжевых грибов

Виды Частота Сертаконазол Миконазол
n % n % излеченных n % излеченных
T. mentagrophytes 77 23.2 44 93 33 87
E. floccosum 69 20.8 33 100 36 100
T. rubrum 55 16.6 28 100 36 85
Tricophyton spp 34 10.2 15 93 19 89
M. canis 30 9.0 15 86 15 80
C. albicans 28 8.4 13 92 15 86
Candida spp 15 4.5 9 100 6 83
Microsporum spp 12 3.6 8 100 4 73
M. ferrugineum 4 1.2 1 100 3 33
T. verrucosum 4 1.2 2 100 2 50
T. violaceum 2 0.6 2 100 0 -
Aspergilus niger 1 0.3 0 - 1 100
T. tonsurans 1 0.3 0 - 1 100
Всего   332     100     170   95.8   162   87.7

Залаин обладает высокой клинической эффективностью в лечении дерматомикозов различной локализации, 28 день

Залаин обладает высокой клинической эффективностью в лечении дерматомикозов, вызванных различными возбудителями

Согласно полученным данным сертаконазол показал большую терапевтическую эффективность, чем миконазол, с достоверно большим количеством клинических и микробиологических случаев излечения и лучшей переносимостью.

Клиническая эффективность: Микозы кожи
Сравнительное исследование по эффективности (сертаконазол 2% кримезоклотриостизол 1% крем 28 дней)

Исследование: Мультицентровое, Германия (14 центров) фаза III
Показания: Дерматофитии
Дизайн: Двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное Пациенты: 173 пациента (105 мужчин и 68 женщин)
Виды, основная культура

    C. albicans
T. rubrum

Клиническое излечение, 14 день
Залаин превосходит по эффективности клотримазол при лечении дерматофитий

Сертаконазол
Клотримазол
    32%
    21%

Сертаконазол 52% > вероятность клинического излечения на 14 день

Клиническая эффективность: Микозы кожи
Сравнительное исследование по эффективности и безопасности
(сертаконазол 2% крем vs бифоназол 1% крем, 21 день)
Исследование: Мультицентровое. Испания. Фаза III
Показания: Дерматофитии
Дизайн: Двойное слепое паралельное рандомизированное
Пациенты: 75 пациентов

    Виды, основная культура     %
T. rubrum 12.9
T. mentagrophytes 37.1
Trichophyton sp. 1.6
M. canis 30.6
M. gypseum 1.6
M. ferruginosus 1.6
E. floccosum     14.5

Залаин эффективней, чем бифоназол, в курсовом лечении дерматомикозов

Клиническая эффективность: Микозы кожи
Сравнительное исследование по эффективности и безопасности (cертаконазол vs кетоконазол, 28 дней)

Исследование: Мультицентровое. Испания-Польша. Фаза III
Показания: Себорейный дерматит
Дизайн: Двойное слепое параллельное рандомизированное
Пациенты: 60 пациентов обоего пола
Залаин эффективней уменьшает симптомы шелушения и зуда, чем Кетоконазол при Себорейном дерматите

Общее развитие симптомов в обеих группах p < 0.01
Лечение Залаином больных с Себорейным дерматитом достоверно эффективней, чем лечение Кетоконазолом

Клинический опыт: переносимость
Отличная переносимость
Крайне низкая частота побочных эффектов: <1%, меньше, чем у контрольного противогрибкового агента

Alomar et al:

Сертаконазол: 0%
Миконазол: 5.1%

Залаин не имел побочных эффектов в виде контактного дерматита, в отличие от Миконазола

Основные положения
Бензотиофен-азоловый противогрибковый агент
Широкий спектр фунгицидного действия в терапевтической концентрации
Противовоспалительное и противобактериальное действие
Клинически эффективней, чем классические противогрибковые препараты
Отличная местная переносимость

Клинический опыт: Заключение
Залаин - клиническая эффективность
Установлена при Кандидозе, Дерматофитиях, Отрубевидном лишае и себорейном дерматите
Значее тел ем но превосходи ен другие противогрибковые агенты (Миконазол, Кетоконазол, Бифоназол, Клотримазол и др.)

Залаин - безопасность
Переносится лучше классических противогрибковых препаратов
Отсутствует фотосенсибилизация
Отсутствует системная абсорбция

Залаин награжден премией Галено за лучшую разработку в области фармакологии
Европейская фармакопея признала Залаин лучшим испанским лекарством

Информация для профессионалов здравоохранения !

Соглашение об использовании

Дата документа: 2007

medi.ru »» Подробно о лекарствах »» Egis »» Дерматология »» Залаин

Сертаконазол Последнее поколение противогрибковых препаратов
Сертаконазол содержит азоловый матрикс и принципиально новое соединение - Бензотиофен

	μg/ml
E. floccosum	0.11
M. canis	0.27
M. gypseum	0.93
T. mentagrophytes	0.77
T. rubrum	0.09

S. aureus
S. epidermidis
S. pyogenes
Cornybacterium sp.
Средний объем	0.88 μg/ml

	%	N
C. albicans	92	13
M. canis	86	15
T. mentagrophytes	93	44
E. floccosum	100	33
T. rubrum	100	28

Микроорганизм	MIC (μg/ml)
Trichosporum beigelii	0,09 - 0,61
Aspergilus fumigatus	1,41
Fusarium solani	1,56

(% от дозы, 7 часов)
Крем	Раствор	Пудра	Гель
0.0057	0.0073	0.0019	0.0018

Часы	(μg/ml)
0	1409
0.5	7030
1.0	6827
3.0	9029
6.0	8446
12.0	8227
24.0	14550
32.0	9246
48.0	8951

	Индекс повреждения
	Эритема Часы				Отек Часы
	4	24	48	72	4	24	48	72
Контоль (-)	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0
Контроль (+)	2.0	2.0	2.0	0.0	2.0	1.0	0.0	0.0
Сертаконазол	0.0	0.0	0.2	0.0	0.0	0.0	0.0	0.0

Проверка	Сертаконазол	Миконазол (%)	Достоверность
3^rd визит	84.6	71.4	p = 0.0002^a)
5^th визит	98.3	90.7	p < 0.0001^a)
6^th визит	98.6	91.7	p < 0.0001^b)

Диагнозы	Сертаконазол		Миконазол		Всего
Диагнозы	n	%	n	%	n	%
Дерматофития стоп	91	23.9	75	10.8	166	24.0
Дерматофития туловища	103	14.8	102	14.7	205	29.6
Дерматофития бороды	9	1.3	9	1.3	18	2.6
Дерматофития рук	28	4.9	20	2.9	48	6.9
Паховая дерматофития	102	14.7	106	15.3	208	30.0
Остальные:	25	3.6	22	3.2	47	6.9
Всего	358	51.7	334	48.3	692	100.0

Виды	Частота		Сертаконазол		Миконазол
Виды	n	%	n	% излеченных	n	% излеченных
T. mentagrophytes	77	23.2	44	93	33	87
E. floccosum	69	20.8	33	100	36	100
T. rubrum	55	16.6	28	100	36	85
Tricophyton spp	34	10.2	15	93	19	89
M. canis	30	9.0	15	86	15	80
C. albicans	28	8.4	13	92	15	86
Candida spp	15	4.5	9	100	6	83
Microsporum spp	12	3.6	8	100	4	73
M. ferrugineum	4	1.2	1	100	3	33
T. verrucosum	4	1.2	2	100	2	50
T. violaceum	2	0.6	2	100	0	-
Aspergilus niger	1	0.3	0	-	1	100
T. tonsurans	1	0.3	0	-	1	100
Всего	332	100	170	95.8	162	87.7

Виды, основная культура	%
T. rubrum	12.9
T. mentagrophytes	37.1
Trichophyton sp.	1.6
M. canis	30.6
M. gypseum	1.6
M. ferruginosus	1.6
E. floccosum	14.5