medi.ru »» Подробно о лекарствах »» GlaxoSmithKline »» ВИЧ / СПИД »» Телзир
 Информация для профессионалов здравоохранения ! Соглашение об использовании 

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ТЕЛЗИР / TELZIR

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: ТЕЛЗИР

Международное непатентованное название: фосампренавир

Лекарственная форма: таблетки покрытые оболочкой

Состав. В 1 таблетке содержится: действующее вещество: фосампренавир кальция 853,2 мг (эквивалентно 700,0 мг фосампренавира); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный; оболочка таблетки: Опадрай розовый (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид красный (Е172)).

Описание: таблетки покрытые оболочкой, розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой "GX LL7" на одной стороне таблетки.

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное (ВИЧ) средство, ингибитор протеазы

Код АТХ: J05AE07

Фармакодинамика:
Фосампренавир является неактивным предшественником ампренавира. В организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и фармакологически активного ампренавира. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), предотвращающим расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса.
Фосампренавир практически не обладает или не обладает противовирусной активностью, как показано in vitro. Активный метаболит - ампренавир, является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитора протеазы саквинавира. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивное действие. При одновременном назначении ритонавира с Телзиром приблизительно в 2 раза увеличивается площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) ампренавира, а концентрации в плазме крови в равновесном состоянии (Cτ,SS) - в 4-6 раз по сравнению с этими же величинами после приема телзира в качестве монотерапии.
Назначение Телзира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных терапевтических дозах повышает концентрацию ампренавира в плазме по сравнению со средними величинами IC50. У пациентов, включая лиц никогда не получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IС50 = 0.146 мкг/мл) и пациентов, многократно получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC50 = 0.90 мкг/мл).
Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром. Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro, развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности показаны in vitro и в клинической практике. Развитие резистентности к ампренавиру может включать либо мутации I50V или I54L/M или V32I+I47V или, реже, I84V. Каждая из четырех генетических моделей развития резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% чувствительны к ампренавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Телзир не следует рекомендовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Фармакокинетика:
Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата и всасывается через эпителий кишечника. Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема Телзира и ритонавира были оценены у здоровых взрослых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия. Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.
Всасывание: при повторном многократном пероральном приеме Телзира в дозе 1400 мг дважды в сутки ампренавир быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) при достижении равновесной концентрации составляет 4.82 (4.06-5.72) мг/мл, время достижения максимальной концентрации (Тmax) - 1.3 (0.8-4.0) часа после приема. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0.35 (0.27-0.46) мг/мл для равновесного состояния, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) 16.6 (13.8-19.6) в интервале между приемами препарата. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм фосампренавира, при этом величина Сmax ампренавира в плазме на 14% выше после приема Телзира в форме суспензии для внутреннего применения, чем после приеме Телзира в таблетках.
Прием таблеток фосампренавира вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме по сравнению с приемом препарата натощак. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.
Абсолютная биодоступность фосампренавира у человека не установлена.
Распределение и связь с белками плазмы крови
Кажущийся объем распределения ампренавира после приема Телзира составляет приблизительно 430 литров (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой объем распределения объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока. Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90%. Он связывается с α1 кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой афинностью к AAG.
Метаболизм
Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP 3A4, менее 1% ампренавира выводится почками в неизменном виде.
Выведение
После приема Телзира период полувыведения ампренавира составляет 7.7 ч. Выводится в виде метаболитов (около 75%) через кишечник и около 14% - почками.

Отдельные популяции пациентов
Дети: фармакокинетика фосампренавира у детей не исследовалась.
Пожилые: фармакокинетика фосампренавира у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пожилым пациентам необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.
Нарушения функции почек: специальных исследований не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушений функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным.
Нарушения функции печени: Основным путем выведения ампренавира является кишечник. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно использования у пациентов с нарушениями функции печени. В фармакокинетическом исследовании на добровольцах было показано 2,5 и 4,5-кратное AUC у пациентов с умеренным или тяжелым циррозом, соответственно, в сравнении со здоровыми. Клиренс ампренавира также существенно снижен у добровольцев с циррозом, в сравнении со здоровыми. Может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени.

Клиническая эффективность и безопасность
Сравнение клинической эффективности фосампренавира и нелфинавира (в комбинации с абакавиром и ламивудином, n=249), медиана концентрации в плазме РНК ВИЧ-1 уменьшалась на 3.13 для фосампренавира и 3.37 нелфинавира log10 копий/ мл на 48 неделе. Показана сравнимая эффективность фосампренавира и нелфинавира. Процентное соотношение досрочного прекращения лечения из-за недостаточности антивирусного действия следующее: 27% в группе нелфинавира и 14% в группе фосампренавира. Была продемонстрирована сходная клиническая эффективность комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира (однократный прием) на фоне базовой терапии абакавиром и ламивудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в сравнении с нелфинавиром (дважды в сутки) на фоне базовой терапии абакавиром. У 69% пациентов, получавших фосампренавир/ритонавир, концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила менее 400 копий/мл на 48 неделе лечения в сравнении с 68% пациентов в группе нелфинавира. У большинства пациентов вирусная нагрузка снизилась до значений менее 50 копий/мл - 55% в группе фосампренавир/ритонавир и 53% в группе нелфинавира. Процентное соотношение досрочного прекращения лечения из-за недостаточности антивирусного действия следующее: 15% в группе нелфинавира и 4% в группе фосампренавира+ритонавира. В группе фосампренавира+ритонавира не было отмечено развития первичных или вторичных мутаций, включая связанных с резистентностью к ритонавиру или ампренавиру, в отличие от группы нелфинавира, частота первичных и вторичных мутаций в которой составила 56%.
Частота мутаций, связанных с развитием резистентности к базовой терапии абака-вир/ламивудин крайне низкая 4/32 (13%) в группе фосампренавира+ритонавира и значительно более высокой, 31/54 (57%) в группе нелфинавира (p<0.001).
Отсутствие развивающейся резистентности или перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы на фоне режима фосампренавир+ритонавир показывает, что неудача терапии не оказывает влияния на ответ на сочетанную терапию ингибиторами протеазы.
Была показана сравнимая эффективность у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеаз (при неудаче терапии), на фоне базовой терапии двумя активными ингибиторами обратной транскриптазы с добавлением комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира однократно (1400 мг/200 мг) или двукратно (700 мг/100 мг) в сутки, либо (400 мг/100 мг дважды в сутки) фиксированной комбинации лопинави-ра+ритонавира. В обеих группах отмечена сходная степень супрессии вирусов, определявшейся как средняя площадь под кривой минус исходный уровень, (AAUCMB), для концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови после 24 недель лечения, составившая в среднем, (log10 копия/мл) -1.48 однократный режим фосампренавир/ритонавир -1.50 двукратный режим фосампренавир/ритонавир и -1.66 лопинавир/ритонавир.

Показания к применению

  • инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами.

Противопоказания

  • Известная повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру, или любому другому компоненту препарата.
  • Одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон, субстратами цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
  • Одновременное применение Телзира в комбинации с ритонавиром и препаратов, которые в большой степени зависят от метаболизма посредством CYP2D6, таких как флекаинид и пропафенон.
  • Одновременное применение Телзира с рифампицином.
  • Тяжелая печеночная недостаточность (для таблеток, в виду невозможности коррекции дозы).

С осторожностью

Эффективность и безопасность у детей и пациентов старше 65 лет не изучалась. Применение фосампренавира при беременности возможно, только если ожидаемая польза применения превышает возможный риск для матери и плода.
В состав фосампренавира входит сульфонамид. Возможность перекрестной чувствительности между лекарственными препаратами класса сульфонамидов и Телзиром не изучена. Телзир необходимо применять с осторожностью у пациентов с известной аллергией к сульфонамидным препаратам.
Безопасность и эффективность комбинации Телзира с ритонавиром у детей и подростков младше 18 лет еще не исследованы.
Нарушения функций печени и почек: к настоящему времени имеются весьма ограниченные данные по фармакокинетике и безопасности комбинации Телзира с ритонавиром у пациентов с выраженной дисфункцией печени или почек. Поскольку ампренавир и ритонавир метаболизируются в основном в печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении комбинации Телзира с ритонавиром пациентам с незначительной или умеренной печеночной недостаточностью и не назначать в случае тяжелой печеночной недостаточности.
Одновременное применение комбинации фосампренавира с ритонавиром и флутиказона пропионата или других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 не рекомендуется, если только ожидаемая польза назначения превышает возможный риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение надпочечников.

Способ применения и дозы

Телзир назначается только врачом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Таблетки принимают внутрь с пищей или натощак.

Взрослые (от 18 лет и старше):
Для увеличения концентрации ампренавира возможно использование низких доз ритонавира. Рекомендуемые дозы следующие:
Пациенты, не получавшие терапию ингибиторами протеазы
1400 мг фосампренавира (2 таблетки Телзира) 2 раза в сутки; или 1400 мг фосампренавира (2 таблетки Телзира) однократно в комбинации с 200 мг ритонавира однократно; или 700 мг фосампренавира (1 таблетка Телзира) два раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Пациенты, получавшие ранее терапию ингибиторами протеазы
700 мг фосампренавира (1 таблетка Телзира) два раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.
Однократный режим дозирования при сочетанном применении Телзира и ритонавира не рекомендуется у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы.
Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.
Пациенты с нарушением функции почек: нет необходимости в коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушениями функции печени: для пациентов со слабой или умеренной степенью нарушения функции печени (5-8 по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза составляет 1400 мг, разделенная на два приема.

Нежелательные реакции

Безопасность фосампренавира изучалась в контролируемых исследованиях (n=166) в комбинации с различными другими антиретровирусными препаратами. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, связанных с фосампренавиром, были слабыми или умеренными по степени выраженности, наблюдались в начале терапии и не требовали отмены препарата. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом препарата или сочетанной терапией или с самим заболеванием и его прогрессией не установлена.
Нежелательные явления распределены по тканям и системам органов, в соответствии с абсолютной частотой появления.
Нежелательные реакции, классифицированные как "частые" (у ≥1% - < 10% пациентов):
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
Со стороны центральной нервной системы: головная боль.
Со стороны кожи и кожных придатков: сыпь. Прочие: слабость.
Сходный профиль безопасности препарата отмечался в контролируемом исследовании комбинации фосампренавира и ритонавира (n=534).
Повышенная чувствительность к препарату обычно отмечалась у пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов.
Во время лечения могут появляться эритематозные или макуло-папулёзные кожные высыпания с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии. О развитии серьезных или угрожающих жизни реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, сообщалось менее чем в 1% случаев. Прием Телзира следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистой. У некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, было отмечено перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение жира в подкожной клетчатке на периферии и в области лица, и увеличение жира в области живота и на внутренних органах, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области (горб буйвола). Также наблюдались такие нарушения обмена, как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, отмечались развитие сахарного диабета, гипергликемия или обострение существующего сахарного диабета.
Повышение уровня креатинфосфокиназы (СРК), миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз отмечались у пациентов принимавших ингибиторы протеазы, в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами.
Отмечены случаи усиленных спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших ингибиторы протеазы.
Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией Телзиром, могут включать повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), липазы и триглицеридов. Повышение уровня холестерина наблюдалось менее чем у 2% пациентов.

Передозировка

Антидот к Телзиру не известен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа и гемодиализа. В случае передозировки показан мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при необходимости - стандартная симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Учитывая, что фосампренавир подвергается пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир.

Метаболические взаимодействия (CYP3A4):
Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Запрещенные комбинации:
Телзир не следует назначать одновременно с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон. Сочетанное применение таких препаратов и телзира может привести к конкурентному ингибированию метаболизма этих препаратов и создавать условия для проявления угрожающих жизни состояний, таких как сердечная аритмия (например, с препаратами терфенадин, астемизол, цизаприд и пимозид), к длительному седативному эффекту или подавлению дыхательной функции (например, с триазоламом и мидазоламом); к спазму периферических сосудов или ишемии (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).
Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение Телзира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому Телзир не следует назначать одновременно с рифампицином.

Взаимодействие с антиретровирусными средствами:

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:
Ифавиренц: одновременное назначение ифавиренца с фосампренавиром существенно (до 40% у взрослых) снижает значения Сmax, Cmin и AUC ампренавира. Невозможно сформулировать рекомендации по сочетанному применению фосампренавира и ифавиренца. Сочетанное назначение ифавиренца (600 мг 1 раз в день) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1400 мг 1 раз в день и ритонавир 200 мг 1 раз в день) снижает значение AUC ампренавира на 13% и Cmin - на 36%. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в день поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении ифавиренца (600 мг 1 раз в день) параллельно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза в день (фосампренавир 700 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.
Невирапин: при одновременном назначении фосампренавира 1400 мг дважды в сутки и невирапина 200 мг дважды в сутки, AUC, Cmax и Cmin ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, Cmax и Cmin невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина. При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг дважды в сутки), ритонавира (100 мг дважды в сутки) и невирапина (200 мг дважды в сутки), влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и Cmin ампренавира на 11% и 19% соответственно и неизменной Сmax. При этом AUC, Cmax и Cmin невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозированию. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.
Делавирдин: AUC, Сmax И Cmin делавирдина уменьшались, соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, Cmax и Сmin ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина, одновременное назначение не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы:
При сочетанном применении фосампренавира с ритонавиром и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Ингибиторы протеазы:
Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при использовании фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.
Лопинавир/ритонавир: Cmax, AUC и Сmin лопинавира повышались соответственно на 30%, 37% и 52% в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 недель) применялась с комбинацией фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2-х недель). При этом Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались на 58%, 63% и 65%, соответственно. Cmax, AUC и Cmin лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями после приема комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2 недель) в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 раза в день в течение 2-х недель) назначалась пациентам с фосампренавиром (1400 мг 2 раза в день в течение 2-х недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались соответственно на 13%, 26% и 42% по сравнению с теми показателями, полученными с комбинацией фосампренавир/ритонавир 700 мг/100 мг 2 раза в день в течение 2-х недель. Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения соотношения безопасности и эффективности не установлена.
Индинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и индинавира (800 мг 3 раза в день натощак) в течение 2-х недель значения Cmax, AUC и Cmin в равновесном состоянии увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. Сmax, AUC и Cmin индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.
Саквинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и саквинавира (800 мг 3 раза в день после еды) в течение 2-х недель значения Cmax, AUC и Cmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. Cmax повышался на 21%, а значения AUC и Cmin саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.
Нелфинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза в день) и нелфинавир (750 мг 3 раза в день после еды) в течение 2-х недель значения Сmax и Cmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189% соответственно. Cmax, AUC и Cmin нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.

Антибиотики /противогрибковые средства
Эритромицин: теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.
Кетоконазол/итраконазол: ампренавир повышают концентрацию кетоконазола в плазме и предположительно повышают также концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие (более 200 мг в день) дозы кетоконазола и итраконазола одновременно с приемом телзира и ритонавира без предварительной оценки соотношения польза/риск, необходим тщательный контроль за состоянием пациента.
Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором CYP3A4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей Cmin и AUC ампренавира - на 92% и 82% соответственно. Римфапицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.
Рифабутин: сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества связанных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с Телзиром и ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.

Другие лекарственные препараты
Антациды: установлено снижение значений AUC и Сmax ампренавира на 18% и 35%, соответственно при одновременном повышении Cmin (С 12) на 14% при приеме однократной дозы 1400 мг фосампренавира вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 3 г гидроксида алюминия и 1,5 г гидроксида магния). Коррекции дозы любого из перечисленных препаратов при сочетанном применении не требуется.
Антагонисты H2 гистаминовых рецепторов: концентрация ампренавира в крови может снижаться при параллельном применении антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (например, при одновременном приеме ранитидина или циметидина). Параллельное введение ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1400 мг) снижает AUC ампренавира в плазме на 30% и Сmax - на 51%. Однако показатель ампренавира Сmin (С 12) остается без изменений. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.
Ингибиторы протонного насоса: сочетанное применение фосампренавира 1400 мг дважды в сутки и эзомепразола 20 мг в сутки увеличивает AUC эзомепразола на 55% и увеличивает Тmax на 1 час, не влияя на Сmax. Не требуется коррекции режима дозирования.
Препараты с узким терапевтическим диапазоном: при назначение некоторых препаратов, таких как амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, требуется контроль концентраций в плазме крови (для варфарина необходимо следить за международным нормализованным отношением, MHO) в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций в результате фармакокинетических взаимодействий при их одновременном применении с Телзиром. Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном применении. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий не известна или полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсичных эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с телзиром.
Противосудорожные препараты: одновременное назначение противосудорожных препаратов, индукторов ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.
Бензодиазепины (альпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности.
Блокаторы кальциевых каналов (амлодитш, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности и токсичности. Рекомендуется мониторировать концентрации этих препаратов в крови.
Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.
Препараты для лечения эректильной дисфункции: концентрация силденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном применении Телзира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций силденафила и других ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (артериальная гипотония, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, варденафила не рекомендуется.
Флутиказона пропионат (взаимодействие с ритонавиром): было показано существенное увеличение концентраций флутиказона пропионата в сыворотке крови при одновременном применении 200 мкг флутиказона интраназально и 100 мг ритонавира дважды в сутки. Ожидается, что такое повышение существенно увеличивает риск развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP 3A4.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза): метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от CYP3A4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется по причине повышения риска развития миопатйй, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством CYP3A4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг в сутки. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, если показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Иммунодепрессанты: можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса при одновременном назначении с фосампренавиром. По этой причине рекомендован частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока уровни станут стабильными.
Бепридил: необходимо избегать одновременного назначения комбинации Телзир+ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами цитохрома CYP3A4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.
Метадон: ампренавир снижает концентрацию метадона в плазме. При параллельном назначении метадона с Телзиром необходимо постоянное наблюдение за пациентами в связи с возможностью развития абстинентного синдрома после отмены опиатов и одновременно мониторировать концентрацию метадона в плазме.
Пароксетин: концентрации пароксетина в сыворотке крови могут существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Стероидные препараты: эстрогены, прогестогены и некоторые глюкокортикоиды могут взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности. Препараты, содержащие зверобой: концентрации ампренавира в крови могут снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), что связано с индукцией метаболизирующих ферментов препаратами зверобоя. В связи с этим препараты зверобоя не следует применять одновременно с терапией телзиром. Индуцирующий эффект зверобоя может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.

Особые указания

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.
Пациента следует проинформировать, что комбинированная терапия Телзиром и ритонавиром, а также какая-либо другая антиретровирусная терапия, не излечивают ВИЧ. На фоне терапии может развиться оппортунистическая инфекция или могут появиться другие осложнения ВИЧ инфекции.
Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию Телзиром и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов, перенесших гепатит В или С, или у пациентов с исходно повышенными уровнями трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы времени необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.
Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение их концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир в виду высокой степени связывания с белками плазмы крови.
Синдром иммунной реконституции: у ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первое время после начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, а также возможно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микоинфекции и пневмоцистная пневмония (P. carinii)). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследований не проводилось, однако, следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения Телзира.

Форма выпуска

По 60 таблеток покрытых оболочкой во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой с контролем первого вскрытия и устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SGI2 ODJ, United Kingdom
Глаксо Вэллком Оперэйшенс
Прайори Стрит, Вэйр, Хертфордшир, SG12 ODJ, Великобритания

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
Москва, Крылатская ул., 17, корп.З, эт.5

Тел.: (495) 777 89 00
Факс: (495) 777 89 01

Досье препарата Телзир

 Информация для профессионалов здравоохранения ! Соглашение об использовании 
Дата документа: 2007
medi.ru »» Подробно о лекарствах »» GlaxoSmithKline »» ВИЧ / СПИД »» Телзир