ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

КИВЕКСА / KIVEXA

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: Кивекса

МНН или группировочное название: Абакавир + Ламивудин

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав препарата:

В одной таблетке содержится:
Активные вещества - абакавира сульфат 702 мг (эквивалентно 600 мг абакавира), ламивудина 300 мг.
Вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрий (тип А), магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай оранжевый YS-1-13065-A - гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель закатно-желтый алюминиевый лак (Е110, CI 15985).

Описание: Таблетка удлиненной формы, двояковыпуклая, покрытая оболочкой оранжевого цвета, на одной стороне таблетки - гравировка GS FC2, другая сторона имеет гладкую поверхность.

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство.

Код АТХ: J05AF30.

Фармакодинамика
Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако, основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. Сходные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавира по схеме: 600 мг один раз в день ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в день ежедневно (эффективность данной комбинации при приеме препаратов один раз в день ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA30021). Ламивудин значительно усиливает действие зидовудина, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир синергично действует в комбинации с ампренамиром, невирапином и зидовудином. Показано, что действие препарата усиливается в комбинации с диданозином, зальцитабином, ставудином и ламивудином.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Данный вариант наблюдается и в условиях in vitro, и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается репликационная емкость вируса in vitro. Исследования in vitro показывают, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.
Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они имеют особые генотипические изменения в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно, необходимо возникновение множественных мутаций для достижения восьмикратного, по сравнению с «диким» вирусом, увеличения половина ингибирующей концентрации (IC50), которое может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты так же могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеаз [ИП] и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [ННИОТ]) маловероятно. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее принимали другие нуклеозидные ингибиторы, и у которых была выявлена резистентность к препаратам данного класса.
Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя или более мутациями, связанными с НИОТ, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V ОТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентного ВИЧ-1, несущего только M184V мутацию.

Фармакокинетика
Было показано, что таблетки Кивекса биоэквивалентны абакавиру и ламивудину, применяемых в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали препарат Кивекса (натощак) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или Кивекса после приема пищи, содержащей большое количество жиров.
При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] «концентрация в плазме/время») и максимальной пиковой концентрации (Сmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимой зависимости приема препарата Кивекса от приема пищи, что свидетельствует о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Всасывание
Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального приема. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1.5 ч и 1.0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmax составляет 4.26 мкг/мл, а средняя AUC∞ -11.95 мкг.ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная Сmax составляет 2.04 мкг/мл, а средняя AU24 - 8.87 мкг.ч/мл.
Распределение в организме
Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. In vitro изучение связывания с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (~49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы составляет от 30 до 44%. Значения пиковой концентрации в 9 раз превышают IС50 абакавира, которая составляет 0.08 микрограмм/мл или 0.26 мкМоль при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в день. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке спустя 2 и 4 ч после перорального приема препарата составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и ее связь с какими-либо клиническими эффектами не известны.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени, менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма у человека осуществляется при участии алкогольдегидрогеназы, путем глюкоронизации с образованием 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкоронида, в который превращается около 66% принятой дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся почками.
Метаболизм ламивудина является второстепенным путем его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.
Выведение из организма
Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После многократного перорального приема абакавира (300 мг два раза в день) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальная часть выводится с калом.
Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Особые группы пациентов
Нарушения функции печени
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 по шкале Child-Pugh). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1.89 раза, а период полувыведения - в 1.58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась.
Снижение дозы абакавира, вероятно, потребуется пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир (Зиаген). Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени не проводилось. Ожидается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будет вариабельной и, в большинстве случаев, повышенной. В связи с этим, применение препарата Кивекса противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.
Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функций печени не происходит.
Нарушения функции почек
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует назначать монопрепарат ламивудина (Эпивир).

Показания к применению

  • Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и подростков старше 12 лет.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к абакавиру или ламивудину, или другим компонентам препарата.
Нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени
Возраст менее 12 лет (отсутствие возможности коррекции дозы)

Применение при беременности и лактации

Беременность
Безопасность использования препарата Кивекса у беременных женщин не установлена. Были получены данные в репродуктивных исследованиях ламивудина и абакавира на животных. В связи с этим, вопрос о назначении препарата во время беременности должен рассматриваться только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. Препарат следует применять в соответствии с текущими рекомендациями по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Лактация
Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса ребенку через грудное молоко.
Ламивудин выделяется с молоком в концентрации, близкой к концентрации в сыворотке крови. Ожидается, что абакавир также будет выделяться с молоком, хотя это не подтверждено.

Способ применения и дозы

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ.
В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании комбинированных таблеток с фиксированными дозировками ингредиентов препарат Кивекса не следует назначать взрослым и подросткам, чей вес составляет менее 40 кг.
Таблетки Кивекса можно принимать независимо от приема пищи.
Комбинированные препараты с фиксированными дозами ингредиентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема препарата Кивекса или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве монопрепаратов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

Группы пациентов
Взрослые и дети 12 лет и старше
По 1 таблетке один раз в день ежедневно.
Дети до 12 лет
Не рекомендуется применять препарат Кивекса для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для подбора терапии лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавира.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов.
Пациенты с нарушением функции почек
В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению клиренса креатинина. В связи с этим, не рекомендуется применять препарат Кивекса при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Кивекса, следует применять препарат, содержащий только абакавир. Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.

Побочное действие

Поскольку Кивекса является комбинированным препаратом, то возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного препарата, одновременным использованием других лекарственных препаратов (применяющихся для лечения ВИЧ), или они являются проявлением основного заболевания.

Гиперчувствительность к абакавиру
В клинических исследованиях приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Эта реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении.
Почти у всех пациентов, у которых возникают реакции гиперчувствительности, наблюдается повышение температуры тела и/или появление сыпи (обычно пятнисто-папулезной или уртикарной), однако, отмечены случаи возникновения реакции гиперчувствительности, не сопровождавшейся появлением сыпи и повышением температуры тела.
Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время во время лечения абакавиром, однако обычно они появляются в течение первых шести недель с момента начала приема препарата (средний показатель составляет 11 дней).
Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Признаки и симптомы, отмеченные не менее чем у 10% пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены жирным шрифтом.
Со стороны кожи: сыпь (обычно пятнисто-папулезная или уртикарная)
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвления в полости рта
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии
Со стороны системы крови: лимфопения
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей функциональных проб печени, печеночная недостаточность
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, редко миолиз, артралгия, повышение уровня креатинфосфокиназы
Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность
Прочие: повышение температуры, чувство усталости, недомогание, отек, лимфаденопатия, понижение артериального давления, конъюнктивит, анафилаксия

Побочные эффекты абакавира или ламивудина представлены ниже в таблицах и сгруппированы по системам организма и абсолютной частоте. Побочные эффекты делятся на: очень распространенные (> 1/10), распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1,000, < 1/100), редкие (> 1/10,000, < 1/1000) и очень редкие (< 1/10,000).
Многие из представленных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры, апатия, сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности. Если прием препарата Кивекса был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и, затем, было принято решение о возобновлений приема абакавира, его следует начинать только под непосредственным наблюдением врача.

Данные клинических исследований
Система организмаАбакавирЛамивудин Нарушения в кровеносной и лимфатической системе Нераспространенные: нейтропения, анемия, тромбоцитопения Нарушения в иммунной системеРаспространенные: гиперчувствительность к препарату  Нарушения метаболизма и расстройства питанияРаспространенные: анорексия  Поражения нервной системыРаспространенные: головная больРаспространенные: головная боль Желудочно-кишечные расстройстваРаспространенные: тошнота, рвота, диареяРаспространенные: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея Гепатобилиарные нарушения Нераспространенные: временное повышение ферментов печени (АСТ,АЛТ) Поражения кожи и подкожных тканей Распространенные: сыпь Нарушения общего состояния и изменения в месте введенияРаспространенные: повышение температуры, апатия, чувство усталостиРаспространенные: чувство усталости, недомогание, повышение температуры

Пострегистрационные данные
Система организмаАбакавирЛамивудин Нарушения в кровеносной и лимфатической системе Очень редкие: истинная эритроцитарная аплазия Нарушения метаболизма и расстройства питанияРаспространенные: гиперлактатемия
Редкие: лактоацидозРаспространенные: гиперлактатемия
Редкие: лактоацидоз Поражения нервной системы Очень редкие: парестезии, описана периферическая нейропатия (хотя причинная связь с лечением не установлена) Желудочно-кишечные расстройстваРедкие: панкреатит, однако причинная связь с абакавиром не установленаРедкие: повышение уровня сывороточной амилазы, панкреатит (хотя причинная связь с ламивудином не установлена) Поражения кожи и подкожных тканейРаспространенные: сыпь (без системных симптомов)
Очень редкие: экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролизРаспространенные: алопеция Поражения костно-мышечного аппарата и соединительной ткани Распространенные: артралгия, поражения мышц
Редкие: рабдомиолиз

У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов. Отмечались случаи лактоацидоза.

Передозировка

Симптомы
Симптомы острой передозировки абакавира и ламивудина соответствуют симптомам, перечисленным в разделе «Побочное действие».
Лечение
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления признаков токсического действия препарата). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке препарата не проводилось). В настоящее время не известно, способствуют ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.

Взаимодействие с другими препаратами

Спектр взаимодействий препарата Кивекса обусловлен характером взаимодействий абакавира и ламивудина, среди которых, на сегодняшний день, не выявлено клинически значимых. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например: CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, мала.
Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, так как он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной органической катионной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препаратов.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием абакавира
Этанол
Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.
Метадон
В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг два раза в день) и метадона отмечалось уменьшение Сmax абакавира на 35% и уменьшение tmax на один час, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина
Триметоприм
Прием триметоприма/сульфаметаксозола 160мг/800мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметаксозола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.
Зальцитабин
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим, не рекомендуется принимать препарат Кивекса в сочетании с зальцитабином.

Особые указания

Гиперчувствительность к абакавиру
В ходе клинических исследований примерно у 5% пациентов, принимавших абакавир, была отмечена реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях привела к летальному исходу.
Описание
Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.
К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие как: тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как: одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, отграниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых шести недель приема препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим, реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием препарата. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, возобновлять прием препарата Кивекса или любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир (Зиаген, Тризивир), не следует.
Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приема абакавира.
Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением артериального давления (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять прием препарата Кивекса, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (Зиаген, Тризивир).
Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.
Лечение
Пациенты, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности СЛЕДУЕТ немедленно прекратить прием препарата Кивекса. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечение препаратом Кивекса и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (Знатен, Тризивир), после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов (включая угрожающую жизни гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.
Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, следует полностью прекратить прием препарата Кивекса при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение препаратом Кивекса и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (Зиаген, Тризивир), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.
Предупреждающая карта с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке.
Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Кивекса.
В случае прекращения лечения препаратом Кивекса, перед возобновлением приема препарата следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием препарата Кивекса и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (Зиаген, Тризивир), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.
Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В подобных ситуациях возобновлять прием препарата следует только под непосредственным наблюдением врача.
В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было. Возобновлять прием препарата Кивекса следует только в том случае, если пациент имеет возможность немедленно обратиться за медицинской помощью.
Факторы риска
Анализ клинических факторов риска развития реакции гиперчувствительности к абакавиру показал, что риски для негроидной расы были в два раза меньше, чем для всех других расовых групп. Кроме того, ретроспективно, в исследованиях «случай-контроль» и фармакогенетических исследованиях, были определены генетические факторы риска развития реакции гиперчувствительности на абакавир. Аллель HLA-B5701 чаще обнаруживался у пациентов, у которых подозревалась реакция гиперчувствительности к абакавиру, чем среди тех, у кого реакция гиперчувствительности не развивалась.

Соотношение пациентов с HLA-B5701 аллелем
Раса или этническая принадлежностьСлучаи подозрения на реакциюКонтроль, без реакции Европеоидная222/444 (50%)11/486 Негроидная4/50 (8%)1/67 (2%) Испанцы14/63 (22%)0/70 (0%)

Данная генетическая связь не оценивалась в проспективных клинических исследованиях. Подозрение на реакцию гиперчувствительности по клиническим симптомам остается основой диагностики. Поэтому необходимо отменять абакавир и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, независимо оттого, имеется аллель HLA-B5701 или нет.

Важная информация для пациентов

  • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объеме:
  • Пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти.
  • При появлении признаков или симптомов, возможно обусловленных реакцией гиперчувствительности, пациенты ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу.
  • Пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Кивекса и другие лекарственные препараты, содержащие абакавир (Зиаген, Тризивир).
  • Во избежание риска возобновления приема препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат.
  • Пациенты, прекратившие прием препарата Кивекса по какой-либо причине (например, в связи с развитием побочных эффектов) перед возобновлением приема препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом.

Каждый пациент должен ознакомиться с Предупреждающей карточкой, прилагающейся к препарату. Пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе Предупреждающую карточку, прилагающуюся к препарату.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом
При использовании антиретровирусных нуклеозидиых аналогов (в том числе абакавира и ламивудина), принимаемых как по отдельности, так и в комбинации было отмечено развитие лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются: общая слабость, анорексия, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) и желудочно-кишечного тракта.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кивекса всем пациентам, в особенности тем, у которых имеются факторы риска развития заболеваний печени. Прием препарата следует приостановить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксического действия препарата (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже при отсутствии значительного повышения уровня трансаминаз).

Липодистрофия
У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жира в организме, увеличение количества жира на задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, повешение уровня глюкозы и уровня липидов в сыворотке.
Побочные эффекты, относящиеся к липодистрофии, могут развиваться при приеме любых препаратов классов ингибиторов протеазы или нуклеозидиых ингибиторов обратной транскриптазы. Однако, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.
Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенциирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.
Отдаленные последствия данных нарушений в настоящее время неизвестны.
Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за уровнем липидов в сыворотке и уровнем глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В
Клинические исследования и постмаркетинговые данные об использовании ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В (ВГВ) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелыми последствия. При назначении препарата Кивекса пациентам с сопутствующим вирусным гепатитом В следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации ВГВ.

Оппортунистические инфекции
У пациентов, принимающих препарат Кивекса или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ. В связи с этим, пациенты должны находиться под строгим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения подобных ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача инфекции
Пациенты должны быть проинформированы о том, что современная антиретровирусная терапия, включая препарат Кивекса, не препятствует передаче ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.

Влияние на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/механизмами

Специальных исследований влияния ламивудина на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат будет негативно влиять на способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания, моторных или когнитивных навыков. Тем не менее, при оценке способности пациента концентрировать внимание следует учитывать его общее состояние, а также характер побочных эффектов, которые могут появиться на фоне приема препарата Кивекса.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг + 300 мг.
По 10 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. По 3 блистера с инструкцией по применению и индивидуальной карточкой пациента с информацией о реакциях гиперчувствительности в картонную пачку
или
По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренные крышками с устройством против вскрытия флакона детьми. По 1 флакону с инструкцией по применению и индивидуальной карточкой пациента с информацией о реакциях гиперчувствительности в картонную пачку.

Срок годности
3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд., Великобритания

Юридический адрес производителя:
«Glaxo Operations UK Limited»,
Priory Street, Ware, Hertfordshire SGI2 0DJ, United Kingdom
«Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд.»,
Прайори Стрит, Вэа, Хертфордшир SG12 0DJ, Великобритания

За дополнительной информацией обращаться
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг».
121614, Москва, ул. Крылатская, дом 17, корп. 3, эт. 5,
Бизнес Парк "Крылатские Холмы".
Тел.:(495) 777 89 00
Факс: (495) 777 89 01