medi.ru »» Подробно о лекарствах »» Акрихин »» Гинекология »» Клиндацин
 Информация для профессионалов здравоохранения ! Соглашение об использовании 

Рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) эффективности и безопасности препарата «Клиндацин», крем вагинальный; препарата «клиндацин», крем вагинальный плюс «Флюкостат» и препарата «Тержинан», таблетки для вагинального применения, в терапии бактериального вагиноза

Кира Е.Ф., Белякина И.В., Гайтукиева Р.А., Гамирова Е.В., Ермолинский И.И., Мелько А.И.
Кафедра женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова» Росздрава (зав. – проф. Кира Е.Ф.), г. Москва

Введение

В структуре инфекционных заболеваний женских половых органов бактериальный вагиноз (БВ) прочно занимает лидирующее положение. Так, по данным различных авторов БВ встречается в различных популяциях женщин от 16 до 65%, а при патологических белях – до 87%. Считается, что в современном мире каждая женщина хотя бы один раз в жизни имела БВ.

Сам по себе БВ не опасен для жизни пациентки. Однако, сегодня уже доказанным является связь БВ и дисплазии шейки матки, развития инфекционно-воспалительных заболеваний матки и ее придатков, перитонита, сепсиса, преждевременных родов, невынашивания беременности, рождения маловесных детей и др., что создает реальную опасность и угрозу здоровью не только женщин, но и ее будущему потомству.

Следовательно, достоверная клинико-лабораторная диагностика и выбор соответствующего адекватного лечения являются залогом успешного восстановления и сохранения здоровья матери и ребенка.

Любые рекомендации по лечению заболеваний, в частности БВ, должны основываться на принципах доказательности. Исходя из этого, любые исследования в области фармакотерапии должны объективно отражать эффективность и безопасность предлагаемого метода, что в соответствии с современными международными правилами GCP предусматривают проведение рандомизированных контролируемых испытаний (исследований, изучений).

Рандомизированное клиническое испытание, РКИ (randomized controlled trial, RCT) – это испытание, в котором участников в случайном порядке (рандомизированно) распределяют в две или более групп, где в основных группах применяется изучаемое вмешательство, а в контрольной группе – плацебо или другие вмешательства. Такая структура исследования позволяет сравнить преимущества и недостатки применяемых вмешательств. РКИ являются основой доказательной медицины.

Важнейшая задача терапии БВ состоит в том, чтобы облегчить состояние больной, уменьшить симптомы заболевания и ликвидировать очаг хронической инфекции в организме. Специфические антибактериальные препараты не должны влиять на естественную флору влагалища и не должны маскировать другие инфекции, такие как гонорея, трихомоноз, урогенитальный микоз (УГМ) и т.д. Следовательно, безопасное и эффективное его лечение имеет большое медицинское и социальное значение.

Исходя из этого, нами было проведено РКИ эффективности и безопасности клиндацина в монотерапии БВ, при его сочетании с флуконазолом (флюкостатом) и в сравнении с тержинаном. Данное исследование имело следующие цели:

Первичная цель: Оценить клиническую и микробиологическую эффективность (степень уменьшения объективных и субъективных симптомов), а также - частоту возникновения УГМ у женщин с БВ при:

  • монотерапии препаратом «Клиндацин», крем вагинальный, по 5 г 1 раз в сутки в течение 5 дней;
  • в сравнении с лечением препаратом «Клиндацин», крем вагинальный, по 5 г 1 раз в сутки в течение 5 дней в комбинации с флуконазолом 150 мг перорально однократно;
  • в сравнении с комбинированным препаратом «Тержинан», таблетки вагинальные, 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Вторичная цель:

  • Оценить безопасность и переносимость терапии препаратом «Клиндацин», крем вагинальный, в сравнении с препаратом «Тержинан», таблетки вагинальные, (регистрация нежелательных явлений) у пациенток, страдающих бактериальным вагинозом.
  • Оценить качество жизни пациенток до и после различных методов терапии БВ.

В соответствии с поставленными целями были определены следующие задачи:

  1. Оценить клиническую эффективность препаратов «Клиндацин» и «Тержинан»;
  2. Оценить микробиологическую эффективность препаратов «Клиндацин» и «Тержинан»;
  3. Оценить эффективность и целесообразность дополнительного включения флуконазола для профилактики развития УГМ при лечении БВ «Клиндацином»;
  4. Выявить возможные нежелательные реакции и побочные эффекты при лечении БВ «Клиндацином» и «Тержинаном»;
  5. Оценить качество жизни пациенток до и после терапии БВ по указанным схемам.

Материалы и методы

Дизайн исследования предусматривал проведение в соответствии с международными правилами GCP РКИ эффективности и безопасности «Клиндацина», «Клиндацина в комбинации с флуконазолом и «Тержинана» в исследуемой популяции из 60 амбулаторных больных с БВ в возрасте от 18 до 45 лет (в среднем 28,2± 0,7 лет), которые строго соответствовали критериям включения/исключения разработанного протокола. Клиническое исследование проводилось в 2-х различных медицинских подразделениях НМХЦ им. Н.И.Пирогова (г. Москва) с июля 2007 года по ноябрь 2007 года.

Распределение на группы/рандомизация. Приемлемость больной для исследования устанавливалась перед рандомизацией. Женщины, которые соответствовали критериям включения, были введены в исследование только после того, как они были проинформированы врачом об особенностях исследования и дали свое письменное согласие, одобренное локальным этическим комитетом. Фактическое лечение, назначаемое конкретным больным, определялось путем строгой последовательности на основании слепого произвольного распределения (случайной выборки) координатором исследования.

Все пациентки были случайно распределены на 3 группы:

1-я исследуемая группа, «Клиндацин (К)» (20 больных). «Клиндацин» назначался интравагинально 1 раз/сут перед сном в течение 5 дней. Рекомендуемая разовая доза препарата составляла 5 г крема, что соответствует 100 мг клиндамицина фосфата (один полный аппликатор).

2-я исследуемая группа, «Клиндацин + Флюкостат (КФ)» (20 больных). «Клиндацин» назначался также, как и в 1-й группе. В первый день лечения в этой группе перорально однократно назначался «Флюкостат» в капсулах 150 мг.

В группах К и КФ лечение не проводили во время менструации, т.к. в инструкции по данному вопросу нет особых указаний.

3-я группа (контрольная), «Тержинан (Т)» (20 больных). «Тержинан» назначался по 1 вагинальной таб./сут в положении лёжа перед сном на ночь. Перед введением во влагалище таблетку необходимо подержать в воде в течение 20–30 с. Средняя продолжительность курса непрерывного лечения — 10 дней. Лечение не прекращали во время менструации.

Группы были стратифицированы между собой на начальном этапе (0 визит) по всем основным признакам, характеризующим заболевание: выделения, их запах, зуд, боль, жжение, гиперемия, микроскопические данные, посевы и др., что позволяло проводить межгрупповое сравнение изучаемых показателей.

Для изучения эффективности проводимой терапии проводилась клиническая и лабораторная оценка состояния больных. Лабораторный и клинический мониторинг осуществлялся в соответствии с протокольным графиком для определения безопасности и переносимости препаратов.

Клиническая оценка перед началом лечения включала тщательное общее медицинское обследование в течение 2-3 дней (время выполнения микробиологических исследований). В это же время осуществляли отбор образцов нативного материала (влагалищной жидкости, скарификационных мазков и др.) для лабораторных исследований.

Клинический мониторинг в процессе лечения предусматривал оценку у пациенток динамики исчезновения жалоб и симптомов с учетом данных индивидуальных дневников.

Конечная клиническая оценка включала определение общего состояния женщин для определения клинического эффекта и местных проявлений инфекции непосредственно после и через 1 мес. окончания изучаемого варианта лечения. Клинические результаты трактовали в соответствующей форме: выздоровление, улучшение, отсутствие эффекта или ухудшение, рецидив, не подлежит оценке и неудача (смерть, обусловленная неконтролируемой инфекцией). Выздоровление и улучшение расценивались как положительный эффект.

Безопасность и переносимость препаратов оценивалась на основе регистрации нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний и лабораторных показателей.

Взятие материала для микробиологических исследований во время и после лечения.

Повторно материал брался с тех же самых мест в процессе (если есть клинические показания) или (предпочтительнее) после лечения. Согласно протоколу исследования влагалищная жидкость для микробиологических исследований отбиралась на 3 и 30-е сутки после окончания лечения.

Дополнительные методы исследований перед назначением лечения включали определение условно-патогенной микрофлоры (УПМ), хламидий, уреаплазм, гонококков, трихомонад, гарнерелл, тесты на сифилис, герпетическую инфекцию в стадии обострения, ВИЧ, гепатиты. Эти исследования являлись скрининговыми и проводились в течение 3 дней непосредственно перед началом лечения. Всем пациенткам проводили рН-метрию, аминовый тест и микроскопию мазков влагалищной жидкости до и после лечения в соотвествии с графиком исследования.

Последующие исследования поводились через 3 и 30 дней после окончания терапии: в группах «К» и «КФ» - на 11-й и 37-й дни исследования, а в группе «Т» - на 14-й и 40-й дни исследования.

Качество жизни женщин оценивалось на основании статистической обработки модифицированного опросника SF - 36, заполняемого пациенткой до лечения (визит 1) и после лечения (визит 3).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы «Statistiсa 6,0». Применялись непараметрические методы. Рассчитывались средние, относительные величины. Для сравнения величин использовались тесты Χ2 , двухсторонний точный Фишера, Манна-Уитни. Все группы были не связаны между собой. Множественных сравнений не проводилось. Критическим значением было р=0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Больные в 3-х исследуемых группах достоверно не различались по возрасту, фенотипическим признакам, особенностям менструального цикла, генеративной функции, методам контрацепции, анамнезу. До начала лечения жалобы во всех группах были одинаковыми: обильные пенистые гомогенные выделения с неприятным запахом у 80-100% обследованных больных. Такие симптомы, как боль, жжение в области влагалища, дизурические расстройства, гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища были нехарактерны для БВ и встречались у пациенток в каждой из групп без статистически достоверной разницы не более, чем в 15-30% случаев.

При микроскопии мазков ВЖ до начала лечения в группе «К» лейкоциты отсутствовали у 10 (50,0%) больных в группе, у 5 (25%) в группе «КФ» и также у 5 (25%) больных в группе «Т». У остальных больных количество лейкоцитов было умеренным и ни у одной женщины их количество в поле зрения не превышало 10. Эти данные подтверждают то, что увеличение количества лейкоцитов в ВЖ при БВ – нехарактерный признак. Разница между группами статистически недостоверна.

В тоже время до начала лечения в группах «К», «КФ» и «Т» при микроскопии влагалищного мазка полное отсутствие лактобацилл отмечено у 17 (85,0%), 20 (100%) и 19 (95,0%) больных соответственно. Незначительное количество лактобацилл обнаружено у 3 (15,0%) больных в группе «К» и только у 1 (5,0%) больной в группе «Т». Разница между группами статистически недостоверна.

В 1-й «К» и 2-й «КФ» группах на 0 визите у 100,0% больных выявлены ключевые клетки. В 3-й группе «Т» ключевые клетки до лечения были выявлены у 19 (95,0%) больных, у 1-й пациентки (5%) – промежуточный тип биоценоза влагалища. Разница между группами недостоверна.

В процессе проводимого лечения во всех группах мы констатировали относительное быстрое улучшение общего состояния, уменьшение или исчезновение характерных жалоб. Эти изменения носили выраженный прогрессивный характер и не имели статистически значимых различий между группами, кроме времени уменьшения или исчезновения ненормальных выделений (рис.1). Как видно из графической модели Лог-ранк теста между группами «К» и «КФ» статистически значимых различий не было (р=0,2), тогда как между этими группами и группой «Т» эта разница достоверно значима (р<0,001). Иными словами, у больных, получавших клиндацин, клиндацин и флюкостат для уменьшения/исчезновения патологических выделений требовалось гораздо меньше времени, чем при использовании тержинана.

Рис 1. Эффективность различных программ лечения бактериального вагиноза по критерию "наличие выделений" p=0,2 между 1 и 2 группами, р < 0,001 между 1,2 и 3 группами (Лог-ранк тест)

Анализируя полученные данные различных программ лечения БВ, мы не обнаружили статистически достоверных различий в эффективности лечения между рассматриваемыми группами по таким показателям, как динамика рН, аминотеста и ключевых клеток в мазках ВЖ .

После окончания лечения, на третьем визите никто из больных 1-й и 2-й групп жалоб не предъявлял. В 3-й группе «Т» жалобы на умеренно выраженную боль в области вульвы предъявляла 1 (5,0%) больная, слабое жжение больных, умеренное жжение и слабые дизурические явления отмечали 2 (10,0%), однако все пациентки из этой группы констатировали улучшение после проведенного лечения. Разница между группами статистически недостоверна.

Оценивая тип биоценоза влагалища после окончания лечения (визит 3), можно констатировать, что во всех группах отмечена положительная динамика без статистически значимых различий. Так, в 1-й группе у 18 (90,0%) больных констатирован нормоценоз (1-й тип биоценоза влагалища), у 1 (5,0%) женщины – промежуточный тип (2-й тип биоценоза) и у 1-й мазок был верифицирован как 3-й тип (БВ), однако без клинических проявлений. В группе «КФ» у 20 (100,0%) пациенток установлен 1-й тип биоценоза. В группе «Т» у 14 (70%) женщин выявлен 1-й тип биоценоза, у 4 (20,0%) - 2-й тип биоценоза и у 2 (10,0%) больных 4-й тип биоценоза (кандидоз). Разница между группами статистически недостоверна.

Анализируя полученные результаты, можно констатировать, что все три варианта лечения БВ оказались клинически и микробиологически эффективными: 95%, 100% и 90% соответственно в группах «К», «КФ» и «Т».

Таким образом, клиндацин в виде 2% крема для интравагинального применения в лечении БВ является эффективным и безопасным средством с наибольшим эффектом при его комбинации с флуконазолом. Из-за небольшой выборки пациенток (по 20 человек в группе) мы не обнаружили статистически значимых различий между группами, однако проведенные статистические современные методы анализа и сам дизайн исследования позволяют считать полученные результаты вполне доказательными.

Обсуждение

В 90-е годы прошлого столетия новым в лечении БВ явилось применение клиндамицина, как одного из наиболее эффективных антибиотиков против анаэробных микроорганизмов. Этот препарат впервые был применен при лечении БВ орально в сравнении с метронидазолом [6, 8], однако, как оказалось, оральный прием клиндамицина часто вызывал диарею. Livengood С.Н. и соавт. (1990) сравнили различные режимы местного применения клиндамицина и варианты концентрации вагинального крема (0,1%, 1% и 2%). Было показано, что через месяц после окончания лечения выздоровление констатировано у 93,5% больных, получавших 2% крем. В отдаленном периоде положительный эффект сохранялся у 89,7% пациенток. Эффективность клиндамицина при лечении БВ была продемонстрирована в сравнении с плацебо-контролем. Около 90% пациенток имели хорошие клинические результаты после лечения. В следующих сериях работ была показана примерно одинаковая эффективность местного и системного применения клиндамицина [7]. В более поздних исследованиях было показано, что применение клиндамицина per vagina приводило к уменьшению количества лактобацилл в течение недели после лечения, но уже через месяц их количество становилось таким же, как и при лечении метронидазолом. Borin М.Т. и соавт. (1995) убедительно продемонстрировали минимальное системное влияние клиндамицина при интравагинальном применении, что еще раз подтверждает возможность применения данного препарата у беременных. Было установлено [4, 5], что для лечения БВ так же эффективно может быть использован всего лишь 3-дневный курс 2% кремом клиндамицина. В 1999 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США было разрешено применение клиндамицина в форме вагинальных суппозиториев для 3-дневного курса лечения. Возможность проведения более короткого курса (по 100 мг интравагинально 1 раз в сутки в течение 3-х дней) лечения и использования альтернативных лекарственных форм клиндамицина для вагинального применения изучали в нескольких исследованиях [9]. Однако эффективность такого курса лечения остается спорной. Одни авторы указывают, что эффективность лечения клиндамицином в форме вагинальных суппозиториев оказалась не ниже, чем эффективность 7-дневного курса лечения клиндамицином в форме вагинального крема. В ряде других исследований преимуществ короткого курса не выявлено в связи с большей частотой рецидивов. В тоже время стали появляться данные о такой же эффективности ультракороткого – однократного курса интравагинального применения Clindess (2% крема клиндамицина) [2].

Ранее (1994-1998) нами уже проводились несколько исследований (рандомизированных, сравнительных, плацебо-контролируемых) по применению клиндамицина 2% вагинального крема для лечения БВ как у беременных, так и у небеременных женщин [1]. Была показана достоверно высокая эффективность (полное излечение) клиндамицина 2% вагинального крема через 5-8 дней и 1 месяц после окончания курса лечения: 86,4% и 81,8% соответственно. Эффективность лечения пероральным приемом метронидазола составила 72%, а применение плацебо не дало результатов ни в одном наблюдении.

Таким образом, проведенное нами рандомизированное контролируемое исследование эффективности и безопасности препарата клиндацина в очередной раз подтвердило высокую клиническую и лабораторную эффективность местного интравагинального применения клиндамицина и отсутствие каких – либо нежелательных явлений. Учитывая, что у некоторых больных на фоне лечения БВ может развиться урогенитальный микоз, целесообразно комбинированное применение однократной дозы флуконазола перед началом терапии БВ для профилактики.

Ни в одном случае при вагинальном применении 2% крема клиндацин не наблюдалось аллергических или побочных реакций на введение препарата. Отсутствие побочных эффектов, простота и удобство в использовании, высокая эффективность и безопасность позволяют рекомендовать клиндацин для лечения бактериального вагиноза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. – СПб.: ООО «Нева-Люкс», 2001. – 364 с.
2. Achmaed-Jushuf I.H., Shahmanesh M., Arya O.P. The treatment of bacterial vaginosis with a day course of 2% clindamycin cream: results of a multicentre, double, placebo controlled trial // Genitourin. Med. –1995. – Vol.71, N4. – P.254-256.
3. Borin M.T., Powley G.W., Tackwell K.R., Batts D.H. Absorption of clindamycin after intravaginal application of clindamycin phosphate 2% cream // J. Antimicrob. Chether. –1995. – Vol.35, N6. – P.833-841.
4. Broumas A.G. et al. The preferable treatment of bacterial vaginosis with a three-day course: answer to new medical form of clindamycin — ovules//Advances in Ther. — 2000. — V. 17.— № 3.
5. Dhar J. et al. Treatment of bacterial vaginosis with a three-day course of clindamycin vaginal crem: a pilot study // Genitourin. Med. — 1994. — V. 70 — P. 121–122.
6. Hillier S.L., Krohn M.A., Watts D. et al. Microbiology efficacy of intravaginal Clindamycin cream for the treatment of bacterial vaginosis // Obstet.Gynecol. - 1990. - Vol.76, N 3. - P. 407 - 412.
7. Hillier S.L., Eschenbach D.A., Zambrano D. Clindamycin in the treatment of obstetric-gynecologic infections // Clindamycin in the treatment of human infections. - Kalamazoo:The Upjohn company, 1992. - P.7.1 - 7.24.
8. Livengood C.H., Thomason J.L., Hill G.B. Bacterial vaginosis: treatment with topical intravaginal clindamycin phosphate // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol.76, N 1. - P. 118 - 122.
9. Paavonen J. et al. Dalacin vaginal ovules versus oral metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis//Obstet.Gynecol. — 2000. — V. 96. — P. 256–260.

 Информация для профессионалов здравоохранения ! Соглашение об использовании 
Дата документа: 2009
medi.ru »» Подробно о лекарствах »» Акрихин »» Гинекология »» Клиндацин