РЕАТАЗ Особенности и преимущества препарата Реатаз

ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата

РЕАТАЗ

Регистрационый номер: ЛС-000029 от 15.03.2005г.

Торговое название: Реатаз

Международное непатентованное название: атазанавир

Химическое название: 1,1-диметил-этиловый эфир 2-[(2S,3S)-3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-2-гидрокси-4-фенилбутил]-2-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]гидразинкарбоновой кислоты

Лекарственные формы: капсулы, порошок для приготовления раствора для приема внутрь.

Состав

Капсулы: Каждая капсула содержит 100, 150 или 200 мг атазанавира (в виде сульфата) и вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь: Одна мерная ложка (1,5 г) содержит 50 мг атазанавира (в виде сульфата) и вспомогательные вещества: аспартам, сахарозу и апельсиново-ванильный ароматизатор.

Описание

Капсулы.
Капсулы 100 мг: Твердые желатиновые капсулы, размера 2, состоящие из двух частей – синей непрозрачной крышечки и белого непрозрачного корпуса, с надписями на капсуле, нанесенными белым цветом: «BMS», «100mg» и голубым - «3623».
Капсулы 150 мг: Твердые желатиновые капсулы, размера 1, состоящие из двух частей – голубой непрозрачной крышечки и синего непрозрачного корпуса, с надписями на капсуле, нанесенными белым цветом: «BMS», «150mg» и голубым - «3624».
Капсулы 200 мг: Твердые желатиновые капсулы, размера 0, состоящие из двух частей – синей непрозрачной крышечки и синего непрозрачного корпуса, с надписями на капсуле, нанесенными белым цветом: «BMS», «200mg», «3631».
Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь: Порошок от почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство

Код АТХ:[J05AЕ]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Атазанавир является азапептидным HIV-1 ингибитором протеазы. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-1-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионови заражение других клеток.

Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных больных. При этом между двумя группами существенной разницы не наблюдалось.
У здоровых добровольцев кривые «концентрация-время» атазанавира при приеме капсул и порошка оказались сходны. Следовательно, ВИЧ-инфицированные больные могут взаимозаменять эти две формы.
Абсорбция: Многократный прием РЕАТАЗА в дозе 400 мг один раз в день одновременнос приемом легкой пищейпоказал установление пика равновесной концентрации атазанавира в плазме примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4 и 8 днем приема.
Влияние пищи: Применение РЕАТАЗА вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность.
Распределение: Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфа-1 гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.
Метаболизм: В основном атазанавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как свободном, так и в глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение: После разового приема дозы 14С-атазанавира 400 мг в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного лекарственного средства в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7%. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых больных составлял около 7 часов при применении атазанавира в дозе 400 мг в день вместе с легкой пищей.

Показания к применению

РЕАТАЗ показан для лечения ВИЧ-1 инфекций в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и ранее не леченых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
РЕАТАЗ в комбинации с ритонавиром не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Наследственные метаболические нарушения — непереноси¬мость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы.
Возраст до 18 лет.
РЕАТАЗ не следует принимать вместе с рифампицином. Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому принимать РЕАТАЗ вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
В состав порошкаРЕАТАЗ входит аспартам в качестве подсластителя.Аспартам является источником фенилалина и поэтому не подходит для лиц, страдающих фенилкетонурией.

Беременность и период лактации

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
РЕАТАЗ должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.
Кормить грудью при применении препарата не следует.

Дозы и способ применения

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.
Препарат принимают перорально.

Взрослые:
- 400 мг один раз в день во время еды;
- 300 мг РЕАТАЗА в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день во время еды.
РЕАТАЗ порошок показан для пациентов, которые не могут проглотить капсулу.
Если мерная ложка, находящаяся в комплекте с порошком, наполнена в соответствии с нижеследующими требованиями, то она содержит 1,5 г порошка, что соответствует 50 мг атазанавира: мерная ложка должна быть без верха, следует осторожно выровнять порошок с краями мерной ложки, удаляя излишки обратно во флакон, при помощи ножа или шпателя.Недопустимо прессовать содержимое ложки или пытаться добиться выравниванияпорошка с краямиложки,путем ее встряхивания или постукивания о края флакона,при удалении излишков порошка обратно во флакон. Порошок можно смешивать с водой, молоком, яблочным соком или йогуртом.
После того, как порошок был смешан с указанными вышепродуктами,он должен быть использован в течение 6 часов. Нельзя смешивать порошок с растворителями внутри флакона.
При назначении препарата РЕАТАЗ одновременно с приемом препарата диданозин, последний должен приниматься через 2 часа после приема препарата РЕАТАЗ.
Больные, страдающие почечной недостаточностью: корректировка дозы не требуется.
Больные, страдающие печеночной недостаточностью: больным с легкой печеночной недостаточностью РЕАТАЗ следует применять с осторожностью.
Пациентам, страдающим печеночной недостаточностью умеренной степени, рекомендуется снизить дозу до 300 мг РЕАТАЗА один раз в день.
Применение РЕАТАЗА в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, такая комбинация должна быть использована с осторожностью у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности.
РЕАТАЗ в комбинации с ритонавиром не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты: Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется.

Побочные эффекты

Наиболее частыми и могущими иметь, как минимум, возможную связь с режимами приема, в состав которых входили препарат «РЕАТАЗ» и один или более НИОТ, побочными эффектами являлись: тошнота (24%), желтуха (12%), головная боль (11%) и абдоминальные боли (11%). Желтуха отмечалась как спустя несколько дней, так и спустя несколько месяцев после начала лечения и приводила к отмене препарата у <1% пациентов.
Липодистрофия умеренной или большей интенсивности, отмечавшаяся при приеме РЕАТАЗА и одного или более НИОТ, имеющаяся, как минимум, возможную связь с режимами приема отмечалась у 5% пациентов.
Взрослые больные
Приводимая ниже частота возникновения неблагоприятных реакций определялась с использованием следующих условных значений: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000) и «крайне редко» (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: нечасто: аллергические реакции.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головные боли, бессонница, периферические неврологические симптомы; нечасто - беспокоящие сновидения, потеря памяти, спутанность сознания, сонливость.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боли в брюшной полости, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту.
Со стороны кожных покровов и кожных придатков: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь.
Расстройства опорно-двигательного аппарата и нарушения соединительных тканей: нечасто - артларгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия; редко - боли в почках, почечно-каменная болезнь.
Расстройства органов зрения: часто - иктеричность склер.
Нарушения обмена веществ: часто - липодистрофия; нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, прибавление массы тела.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто – гинекомастия.
Гепатобилиарные расстройства: очень часто – желтуха; нечасто – гепатит; редко - гепатоспленомегалия.
Психические расстройства: нечасто - беспокойство, депрессия, нарушения сна.
Расстройства общего характера: часто - общая слабость; нечасто - боли в груди, усталость, лихорадка, общее недомогание.
К числу наиболее распространенных отклонений, выявленных лабораторными методами у пациентов, получавших лечение, в состав которого входил РЕАТАЗ и один или более НИОТ, относятся: повышение общего билирубина, причем с преобладанием повышения непрямого (несвязанного) билирубина), повышение уровня амилазы, креатинкиназы, аланинаминотрансферазы/сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы, низкий уровень нейтрофильных лейкоцитов, повышенное содержание аспартатаминотрансферазы/сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы, увеличение уровня липазы.
С осторожностью
На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз.
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов страдающих вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз, увеличивается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими случаями не установлена. Пациенты с гемофилией должны быть предупреждены о возможности таких осложнений.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке атазанавира нет.
Ожидаемыми проявлениями при передозировке препаратом является желтуха из-за повышения уровня непрямого билирубина (без других признаков нарушения функции печени) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).
При передозировке препаратом РЕАТАЗ должны быть приняты меры: контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, промывание желудка, провокация рвоты для удаления невсосавшегося в кровь препарата, прием активированного угля, наблюдение за общим состоянием пациента.
Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен для выведения препарата из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохром Р450 и является ингибитором CYP3A4 (цитохром Р450 3А4). Совместное применение РЕАТАЗА и других препаратов, метаболизирующихся, главным образом, CYP3A4 (например, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5) может привести к увеличению в плазме концентрации одного из них, что может привести к увеличению или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение РЕАТАЗА и препаратов, индуцирующих CYP3A4, таких как рифампин, может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение РЕАТАЗА и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ):
Диданозин: Таблетки диданозина заметно снижают действие атазанавира, поскольку содержащиеся в таблетках диданозина антациды снижают кислотность желудочного сока. РЕАТАЗ не влияет на эффективность диданозина. Поэтому препараты диданозина следует принимать через 2 часа после приема препарата РЕАТАЗ.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ):
Тенофовир: Тенофовир снижает действие атазанавира при одновременном применении.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ):
Эфавиренз: Эфавиренз снижает действие атазанавира при одновременном применении.
Невирапин: исследование совместного приема препаратов РЕАТАЗ+ритонавир и невирапин не проводилось. Предполагают, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен снижать действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение с РЕАТАЗОМ и ритонавиром не рекомендуется.
Ингибиторы протеазы
Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования UGT. Поэтому одновременное применениес препаратом РЕАТАЗ не рекомендуется.
Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): Эффект саквинавира снижается при совместном приеме с РЕАТАЗОМ. Нет данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации.
Ритонавир: При совместном применении с РЕАТАЗОМ концентрация атазанавира увеличивается.
Другие ингибиторы протеазы: Одновременное применение комбинации РЕАТАЗ+ритонавир с другими ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Другие препараты
Антациды и препараты, содержащие антациды, снижают кислотность желудочного содержимого и снижают всасываемость атазанавира. РЕАТАЗ следует назначать за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.
Амиодарон, системный лидокаин, хинидин: при одновременном приеме с РЕАТАЗОМ возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за терапевтической концентрацией этих препаратов. Хинидин противопоказан при совместном применении РЕАТАЗА с ритонавиром.
Противоопухолевые средства: атазанавир ингибирует UGT и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность. Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.

Блокаторы кальциевых каналов:
Дилтиазем: совместное применение с РЕТАЗАОМ приводит к усилению действия дилтиазема и метаболита – дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль за ЭКГ.
Бепридил: Может потенцировать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций. Противопоказан при применении РЕАТАЗА в комбинации с ритонавиром.
Другие блокаторы кальциевых каналов, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: Показано титрование дозы блокаторов кальциевых каналов, контроль ЭКГ.

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин):При совместном применении с РЕАТАЗОМ действие аторвастатина и церивастатина может увеличиваться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать повышенную осторожность.
Блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в сыворотке крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентости. Принимать эти препараты следует порознь. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием препарата РЕАТАЗ на ночь перед сном.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и РЕАТАЗА возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, рекомендуется терапевтический мониторинг их концентрации.
Макролидные антибиотики (кларитромицин): концентрация кларитромицина увеличивается при совместном применении с РЕАТАЗОМ, что может вызывать удлинение QTc интервала, поэтому при совместном применении кларитромицина с РЕАТАЗОМ, доза антибиотика должна быть снижена на 50%.
Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтиндрон): не рекомендуется принимать одновременно с препаратом РЕАТАЗ.В присутствии атазанавира концентрации пероральных контрацептивов возрастает. Снижение уровня липопротеинов высокой плотности или увеличение инсулиновой резистентности может быть связано с увеличением концентраций норэтиндрона, особенно у женщин, страдающих диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива. Целесообразно использовать другие надежные методы контрацепции.
Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с РЕАТАЗОМ увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется сокращение дозы рифабутина до 75% (т.е. 150 мг через день или три раза в неделю).
Рифампицин вместе с препаратом РЕАТАЗ применять не следует. Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90%.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE5) (силденафил, тадалафил, варденафил): При совместном применении ингибиторов протеазы с ингибиторами фосфодиэстеразы возможно увеличение концентрации ингибиторов фосфодиэстеразы и усиление их побочных эффектов.
Противогрибковые препараты из группы триазолов: при применении кетоконазола и итраконазола с РЕАТАЗОМ без ритонавира концентрации атазанавира повышаются незначительно.В сочетании с препаратами РЕАТАЗ и ритонавир кетоконазол и итраконазол могут повышать их концентрации. Следует соблюдать осторожность при назначении кетоконазола и итраконазола в суточной дозе выше 200 мг вместе с комбинацией препаратов РЕАТАЗ и ритонавир.
Варфарин: одновременное применение с РЕАТАЗОМ может вызывать существенное и/илиугрожающее жизни кровотечение, из-за усиления активности варфарина. Рекомендуется контролировать международный нормализованный коэффициент (INR).
Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому принимать РЕАТАЗ вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

Особые указания

Пациентов необходимо предупредитьь о том, что антиретровирусная терапия не предотвра¬щает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, следует соблюдать меры предосторожности.
У пациентов, получавших РЕАТАЗ, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Нет долгосрочных данных о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянное повышение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться возможность назначения альтернативной РЕАТАЗУ антиретровирусной терапии, если желтуха или пожелтение склер представляют для пациентов косметические проблемы. Снижение дозы РЕАТАЗА не рекомендуется т.к. долгосрочная эффективность сниженных доз не была установлена.
Сыпь обычно от легкой до средней степени макулопапулезных высыпаний наблюдается в течение первых 3 недель с начала терапии РЕАТАЗОМ. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение РЕАТАЗА должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи.

Формы выпуска

Капсулы. По 6 капсул в блистер. По 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. По 60 капсул во флакон из полиэтилена высокого давления укупоренный крышкой с алюминиевой прокладкой и полипропиленовой крышкой с защитой от открывания детьми. 1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь. По 180 г порошка во флакон из полиэтилена высокого давления. Один флакон вместе с мерной ложкой и инструкцией по применению в коробку картонную.

Условия хранения

Капсулы и порошок для приготовления раствора для приема внутрь хранить при температуре не выше 25°С.
ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

Срок годности

Капсулы и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей - 2 года.
Не принимать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек. По рецепту.

Производитель
Бристол-Майерс Сквибб, США