medi.ru »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» Онкология
 Информация для профессионалов здравоохранения ! Соглашение об использовании 
 Онкология

Гидреа®

Hydrea® (Гидроксимочевина)

СПЕКТР АКТИВНОСТИ:

  • хронический миелолейкоз
  • острый миелобластный лейкоз
  • меланома
  • рак яичников
  • опухоли головы и шеи
  • опухоли мозга
  • радиосенсибилизатор (при раке шейки матки, плоскоклеточном раке головы и шеи, опухоли мозга, немелкоклеточном раке легкого)
ДОЗИРОВКА:
20-30 мг/кг внутрь ежедневно в течение 3 недель,
80 мг/кг внутрь один раз в 3 дня (6-7 раз).

ОСЛОЖНЕНИЯ:

  • легкая гематологическая токсичность
  • легкая тошнота, редко рвота и диаррея
  • стоматит
  • дерматит, гиперпигментация, сыпь

Гидреа в клинической онкологии
Составление: В.М. Моисеенко
НИИ Онкологии
им. проф. Н.Н. Петрова
Санкт-Петербург

Этот документ разработан, чтобы ответить на ожидаемые вопросы врачей в отношении онкологических препаратов Бристол-Майерс Сквибб.
Мнения, выраженные в данной статье, являются частными взглядами автора и не предназначены для представления официальной позиции Бристол-Майерс Сквибб.
Часть информации, содержащейся в брошюре, может отличаться от рекомендованных Бристол-Майерс Сквибб дозировок, показаний и способов введения. В связи с этим, за полной информацией обращайтесь к инструкции по применению препарата.

Подробную информацию о противоопухолевых препаратах Бристол-Майерс Сквибб вы можете получить в Российском Представительстве Компании.

Гидроксимочевина является цитостатическим препаратом производным мочевины, принадлежащим к группе гидроксиламинов.

Химическая формула Гидроксимочевины

Гидроксимочевина была впервые синтезирована в 1869 г. W.Dressler и R.Stein.
К настоящему времени Гидроксимочевина уже более 30 лет активно используется при лечении неопухолевых заболеваний, а также в онкологии и гематологии.

Спектр активности Гидроксимочевины
(цит. по А.М.Гарину, А.В.Хлебнову, 1995; R.Donehower, 1992; M.BIumenreich, 1993)

Таблица 1.
Онкология:

  • Солидные опухоли (меланома, рак яичников, хорионкацинома матки, опухоли головы и шеи, опухоли головного мозга)
  • Радиосенсибилизатор (рак шейки матки, плоскоклеточный рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, опухоли головного мозга)
  • Биохимический модулятор (рак толстой кишки, плоскоклеточный рак головы и шеи)
Гематология и неопухолевые заболевания:
  • Острый лейкоз
  • Хронический миелолейкоз
  • Миелопролиферативный синдром
  • Серповидно-клеточная анемия
  • Псориаз
  • Гиперзозинофильный синдром резистентный к стероидам
В 1928 году F.Rosental et аl. обнаружили в эксперименте супрессивное влияние на костный мозг Гидроксимочевины с развитием лейкопении и анемии с мегалобластозом. Однако, только в конце 50-ых годов началось активное изучение препарата на животных и была выявлена его высокая активность при большом спектре опухолей. Последующие исследования показали также высокую клиническую эффективность препарата.
В настоящее время Гидроксимочевина преимущественно применяется в гематологии. В настоящем обзоре мы остановимся на применении этого препарата в онкологии.
Гидроксимочевина после перорального приема легко абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и уже через 2-4 часа ее концентрация в плазме достигает максимума. Выводится препарат в течение 24 часов в неизмененном виде, преимущественно с мочой (50-80%).
Особенностью Гидроксимочевины является способность беспрепятственного проникновения через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия

Клиническая эффективность Гидроксимочевины определяется 2 ключевыми моментами в механизме его действия:

  • ингибирование фермента рибонуклеотид редуктазы
  • подавление активности полимераз.
Рибонуклеотид редуктаза является важнейшим энзимом для трансформации 4-х рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды, необходимые для синтеза ДНК. В результате подавления активности рибонуклеотид редуктазы происходит ингибирование и гибель клеток на фазе синтеза ДНК (S-фаза клеточного цикла).
Исследования В. Maurer-Schultze et аl. (1988) показали, что клетки на фоне действия препарата могут включаться в раннюю S-фазу с обычной скоростью и задерживаться в ней до собственной гибели. При этом наблюдается синхронизация деления, которые оказываются ингибированными в G1-фазе, также как и клетки, которым удается "выжить" в S-фазе.
Вторым ключевым моментом механизма действия Гидроксимочевины является способность оказывать влияние на активность полимераз. В результате нарушается процесс восстановления ДНК после потенциально летальных повреждений излучением или химическими агентами. Следствием является накопление "ошибок" в ДНК, приводящих клетку к гибели. Этот механизм действия препарата позволяет использовать его в качестве радиосенсибилизатора (Sinclair W., 1968). Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка на фазе G1, характеризующейся чрезвычайной уязвимостью к облучению.
Дальнейшее детальное изучение препарата выявило также ряд других его практически значимых особенностей, важнейшим из которых является биохимическая модуляция действия ряда цитостатиков, проявляющаяся повышением их эффективности. Модуляция действия цитостатиков основана на изменении содержания в клетках дезоксирибонуклеотидов из-за подавления активности фермента рибонуклеотид редуктазы, тем самым потенцируется активность пиримидиновых (5-фторурацил) и пуриновых (цитарабин) антиметаболитов. Нарушение нормального процесса восстановления ДНК вследствие подавления активности полимераз этим препаратом позволяет усиливать активность цитостатиков, в основе механизма действия которых лежит повреждение ДНК (алкилирующие агенты и ингибиторы топоизомеразы II). Особый интерес представляет взаимодействие Гидроксимочевины и 5-фторурацила. Высокий уровень диоксиуридин монофосфата, который, как правило, сочетается с резистентностью к 5-фторурацилу может быть снижен с помощью Гидроксимочевины и тем самым может быть достигнуто большее подавление тимидилат синтетазы, которая является ключевым ферментом в механизме действия препарата.
Возможность потенцирования эффекта широкого спектра цитостатиков делает Гидромочевину целесообразным компонентом многих схем полихимиотерапии, включающих цитарабин, доксорубицин, 5-фторурацил, цисплатин, этопозид и блеомицин.

Лекарственная форма и применение

Гидроксимочевина производится фирмой Бристоль-Майрес Сквибб под названием Гидреа (HYDREA) в капсулах по 500 мг. Ранее в эксперименте использовалась внутривенная форма, но она не нашла практического применения в связи с хорошей абсорбцией препарата после перорального приема и его высокой биодоступностью.
Препарат применяется как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатическими средствами.
Монохимиотерапия Гидроксимочевиной в настоящее время не является "стандартным" первичным лечением больных при большинстве солидных опухолей и проводится с паллиативной целью в качестве химиотерапии III-IV линии (диссеминированная меланома, опухоли головного мозга, головы и шеи). Препарат преимущественно используется в комбинации с другими цитостатиками или лучевой терапией. Использование Гидроксимочевины в монорежиме в качестве первой линии химиотерапии в силу низкой токсичности и хорошей переносимости возможно при наличии противопоказаний к более активному лечению (общее ослабленное состояние, старческий возраст, интеркуррентные заболевания).
В монорежиме (в том числе с целью радиосенсибилизации) Гидроксимочевину рекомендуется принимать:
- в дозе 20-З0мг/кг внутрь однократно ежедневно в течение 3 недель (это означает, что суточная доза препарата равна примерно 2000 мг или 4 таблеткам в сутки при весе больного 70 кг)
- в дозе 80 мг/кг внутрь 1 раз в 3 дня (разовая доза 5600 мг или 11 таблеток при весе больного 70 кг) (всего 6-7 доз).

Побочные токсические реакции химиотерапии Гидроксимочевиной

Химиотерапия Гидромочевиной, как правило, переносится больными относительно легко. Миелосупрессия является наиболее частым дозо-лимитирующим осложнением. При лечении препаратом в дозе 80 мг/кг/сутки лейкопения развивается у всех больных, при дозе 40 мг/кг/сутки - у 70% (Blumenreich М, 1993). Восстановление лейкоцитов в периферической крови происходит достаточно быстро после прекращения терапии; число тромбоцитов увеличивается медленнее. Характерным для терапии Гидроксимочевиной является появление в костном мозге мегалобластоза с последующим развитием мегалобластной анемии.
Другие побочные эффекты наблюдаются значительно реже и, как правило, бывают слабо или умеренно выраженными, и не имеют большого клинического значения.

Таблица 2. Побочные токсические реакции химиотерапии Гидроксимочевиной

  • Миелосупрессия
  • Тошнота (редко)
  • Диаррея (редко)
  • Стоматит (редко)
  • Сыпь (очень редко)
  • Гиперпигментация (очень редко)
В литературе имеются отдельные сообщения о развитии признаков умеренной почечной недостаточности, гепатотоксичности и нейротоксичности (головная боль, головокружение, сонливость) при длительном применении препарата.
Случаев тератогенного действия Гидроксимочевины не описано, однако, применение препарата во время беременности не рекомендуется.
Гидроксимочевина имеет очень ограниченные противопоказания. Применение препарата противопоказано при наличии лейкопении (менее 2500 лейкоцитов/мм3) и/или тромбоцитопении (менее 100.000 тромбоцитов/мм3), а также активного инфекционного процесса.

Гидроксимочевина в полихимиотерапии и для радиосенсебилизации при злокачественных опухолях отдельных локализаций
Несмотря на то, что Гидроксимочевина в монорежиме не относится к препаратам первичного "стандартного" лечения указанных выше солидных опухолей, следует учитывать, что ее использование в ряде случаев дает удовлетворительный паллиативный, симптоматический эффект. Это имеет большое клиническое значение, так как даже временное облегчение состояния больных с такими опухолями как диссеминированная мелонама, распространенные опухоли головы и шеи и головного мозга, которые в настоящее время на этой стадии, по существу, неизлечимы, крайне важно. Значимость этого особенно увеличивается в связи с безопасностью Гидроксимочевины, ее хорошей переносимостью больными и низкой частотой побочных токсических реакций. Однако, в основном в онкологии этот препарат используется в комбинации с другими цитостатиками и лучевой терапией.
У больных опухолями головного мозга Гидроксимочевина с начала 70-ых годов используется в качестве важнейшего компонента полихимиотерапии и радиосенсибилизатора при облучении. В первом случае рекомендуются следующие комбинации:
PFHM:прокарбазин 100 мг/м2 внутрь с 1 по 10 день
5-фторурацил 600 мг/м2 в/в в 1,8,15 дни
гидроксимочевина 500 мг 3 раза в день в течение 2 недель
6-меркаптопурин 50 мг/м2 внутрь с 1 по 10 день
Циклы повторяются с интервалом в 4 недели
НВ:гидроксимочевина 30 мг/кг/сутки с 1 по 14 день
кармустин 100-200 мг/м2 в/в в 1 день
Интервал между циклами 5-6 недель
Химиотерапия по схеме РРНМ позволяет достигать объективного лечебного эффекта или стабилизации у 71% больных с глиомами (Rodriguez L. Et аl.,1988). Не менее эффективной является программа. Используемая при анапластических астроцитомах и глиомах у взрослых и детей, так называемая, "8-в-1 день" (Rozental J. Et аl., 1989).

"8-в-1 день" (MVCNHPAD):
метилпреднизолон 300 мг/м2
винкристин 1,5 мг/м2
ломустин 75 мг/м2
прокарбазин 75 мг/м2
гидроксимочевина 3000 мг/м2
цисплатин 90 мг/м2
цитарабин 300 мг/м2
дакарбазин 150 мг/м2
Цикл повторяется каждые 4 недели.

Всего проводится 10 таких циклов: 2 после операции и до лучевой терапии, 8 циклов - после завершения облучения.

Гидроксимочевина существенно повышает эффективность лучевой,терапии при опухолях головного мозга. По данным рандомизированного исследования V.Levin et аl. (1979) использование этого препарата в дозе 275 мг/м2 каждые 6 часов при лучевой терапии по поводу глиобластомы позволяет значительно увеличить время до прогрессирования опухоли (с 31 по 49 недель, Р <0,03). Последующие попытки увеличения дозы Гидроксимочевины до 400 мг/м2 показали возможность дальнейшего улучшения результатов лечения при относительно слабовыраженной токсичности (Levin V. et аl., 1990). При этом Гидроксимочевина не уступает по эффективности другим радиосенсибилизаторам (мизонидазол, бромдиоксиуридин). Использование этого препарата в ряде случаев позволяет снизить общую дозу лучевой терапии без ущерба для лечебного эффекта.

Гидроксимочевина в качестве самостоятельного лечения имеет ограниченную активность при раке шейки матки. Однако, этот препарат в силу радиосенсибилизирующей способности широко используется с целью повышения эффективности лучевой терапии при опухолях этой локализации.
Первое сообшение об использовании Гидроксимочевины в сочетании с лучевой терапией при раке шейки матки было сделано еще в 1968 году (Hreshcyshyn М., 1968). Препарат использовался в дозе 80 мг/кг каждые 3 дня в течение 12 недель параллельно с облучением. Этот режим был выбран не случайно, а с учетом фармакокинетических данных, так как должен обеспечивать минимальную токсичность и максимальную эффективность.

Позже (Piver М. et аl., 1974) были представлены результаты проспективного рандомизированного исследования в котором в одной группе на фоне лучевой терапии использовались аналогичные дозы Гидроксимочевины, а в другой - плацебо. Двухлетние результаты безрецидивной выживаемости у больных раком шейки матки IIв и IIIв стадий показали высокую эффективность применения Гидроксимочевины в качестве радиосенсибизатора (таблица 3).

Таблица 3. Показатели 2-х летней безрецидивной выживаемости больных раком шейки матки IIв и IIIв стадиями, получавшими лучевую терапию на фоне Гидроксимочевины и плацебо (Piver М. et а1., 1974)

  Стадия IIв Стадия IIIв
Лучевая терапия + 20/27(74%) 12/23(52%)
гидроксимочевина    
Лучевая терапия + 17/39(44%) 9/27(33%)
плацебо    
  Р <0.01 Р = 0.22
Высокая радиосенсибилизирующая активность Гидроксимочевины при раке шейки матки была подтверждена в исследовании GOG (Gynecologic Oncology Group) (Hreshchyshyn М. et al., 1979). В это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование включались больные раком шейки матки IIIв, IVa стадии. В результате комбинированного использования лучевой терапии и Гидроксимочевины достигнуто полное исчезновение признаков опухоли у 68,1% больных по сравнению с 48,8% - в группе больных, получавших только облучение (Р<0,05). Медиана выживаемости также оказалась у этих больных значительно выше по сравнению с контролем (19,5 мес. и 10,7 мес.). При этом проведение лучевой терапии на фоне Гидроксимочевины не сопровождалось значительным нарастанием токсичности. Лейкопения II степени (число лейкоцитов не ниже 2000/мм3) регистрировалась не более, чем у 47% больных.

В одном из последних исследований группы GOG проводилось сравнение радиосенсибилизирующей активности Гидроксимочевины и мизонидазола (радиосенсибилизатора гипоксических клеток) у больных IIв-IVa стадиями (Stehman F. et аl., 1993). Анализ отдаленных результатов лечения 300 больных показал достоверное преимущество Гидроксимочевины как с точки зрения времени до прогрессирования опухоли (Р<0,05), так и с точки зрения выживаемости (Р=0,06). По мнению авторов, Гидроксимочевина по-прежнему остается препаратом выбора в качестве дополнения лучевой терапии при лечении больных местно-распространенным раком шейки матки.

При плоскоклеточном раке головы и шеи Гидроксимочевина является достаточно активным химиотерапевтическим средством и может применяться с паллиативной целью в монорежиме в качестве химиотерапии III-IV линии (Yokes Е. et аl., 1992). Однако, в основном этот препарат используется в качестве радиосенсибилизатора или в комбинации с другими цитостатиками.

Наиболее часто при раке головы и шеи используются следующие схемы с Гидроксимочевиной:
РН: цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1 день
гидроксимочевина 1500 мг, р.о. с 1 по 21 день
Интервал между циклами 3-4 недели.
PHARA-C: цисплатин 25 мг/м2 в/в в 1-4 дни
гидроксимочевина 500 мг/м2 внутрь, каждые 8 часов в 1-4 дни
цитозар 35 мг/м2 в/в с 1 -4 дни
Интервал между циклами 3-4 недели.
FН: 5-фторурацил 800 мг/м2 в/в с 1 по 5 день
гидроксимочевина 1000 мг внутрь каждые 12 часов (всего 11 доз)
Цикл повторяется каждые 2 недели.

Последняя схема обычно сочетается с лучевой терапией, что позволяет получать как прямой противоопухолевый, так и радиосенсибилизирующий эффекты Гидроксимочевины.

Радиосенсибилизирующие и модулирующие возможности Гидроксимочевины особенно отчетливо проявляются в комбинации с 5-фторурацилом у больных с опухолями головы и шеи. Например, по данным B.Weppelmen et аl. (1992) эта комбинация (5-фторурацил 300 мг/м2 в/в с 1 по 5 день + гидроксимочевина 1500-2000 мг/сутки с 1 по 5 день), дополненная лучевой терапией, оказалась эффективной (полное или частичное уменьшение опухоли) у 15 из 20 больных с рецидивами опухоли после ранее проведенного облучения. Причем, лечение переносилось легко в амбулаторных условиях.

Близкие результаты (55% полного или частичного лечебного эффектов + 36% длительной стабилизации) были получены D.Gardia et аl. (1993) при использовании более высоких доз 5-фторурацила (800 мг/м2 с 1 по 5 день) и низких доз Гидроксимочевины (1000-1500 мг/сутки в течение 5 дней). Все больные из этой группы также имели рецидивы после предварительного облучения.

Возможность модуляции противоопухолевого эффекта 5-фторурацила с помощью Гидроксимочевины клинически была использована V.Gabbia et аl. (1992), которые у больных опухолями головы и шеи резистентными к комбинации 5-фторурацил + лейковорин (фолинат кальция) дополнительно к этим препаратам назначали Гидроксимочевину, что позволило у 37,8% больных достичь положительного лечебного эффекта.

Гидроксимочевина применяется также при опухолях других локализаций:

рак желудка
HLFP: гидроксимочевина 2000 мг внутрь в 0, 1, 2, 13, 14, 15 дни
лейковорин 200 мг/м2 2-часовая инфузия в 1, 2, 14, 15 дни
5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1, 2, 14,15 дни
цисплатин 80 мг/м2 в/в в 3 день
Циклы повторяются каждые 28 дней

немелкоклеточный рак легкого
CMFH: циклофосфан 300 мг/м2 в/в в 1 и 8 день
метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1 и 8 день
5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1 и 8 день
гидроксимочевина по 1500 мг внутрь с 1 по 14 день
Циклы повторяются с интервалом в 4 недели.

мелкоклеточный рак легкого
НС: гидроксимочевина 1000 мг/м2 внутрь, 2 раза в неделю, 6 недель
ССNU 100 мг/г2 внутрь 1 раз в 6 недель
Схема обычно сочетается с лучевой терапией.

хорионкарцинома матки
СНАМОСА: 1 день - гидроксимочевина 500 мг 2 раза, внутрь
2 день - винкристин 1 мг/м2 в/в, в 10.00
метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно в 15.00
метотрексат 200 мг/м2 в/в, инфузия в течение
12 часов (начало после 15.00)
3 день - лейковорин 15 мг в/м в 15.00
4 день - лейковорин 15 мг в/м в 8.00
циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 10.00
дактиномицин 500 мкг в/в в 11.00
лейковорин 15 мг в/м в 15.00
5 день - лейковорин 15 мг в/м в 8.00
дактиномицин 500 мкг в/в в 10.00
6 день - дактиномицин 500 мкг в/в
9 день - доксорубицин 30 мг/м2 в/в
циклофосфан 400 мг/м2 в/в
Интервал между циклами 7-14 дней.

меланома
PHARA-C(см. выше)
РН (см. выше)

рак яичников
РН (см. выше)

рак толстой кишки
FH: 5-фторурацил 450 мг/м2 в/в в 1-4 дни
гидроксимочевина 800 мг/м2 внутрь в 4, 5 дни

Таким образом, Гидроксимочевина занимает важное место в современной цитостатической терапии солидных опухолей и по-прежнему активно используется в клинической онкологии, несмотря на тридцатилетнюю историю применения.

Литература

Гарин А.М., Хлебнов А.В. Справочник практической химиотерапии опухолей. Москва. 1995.309 с.
Blumenreich М. Hydroxyurea. In: Handbook of chemoterapy in clinical oncology. Ed.: E.Cvitkovic et al. 2 nd ed. SCI, 1993, p. 359-361.
Donehower R. An overview of the clinical experience with hydroxyurea. Sem. Oncol. 19(3), supp. 11-19 (1992)
Gandia D. et al. Simultaneous chemoradiotherapy as salvage treatment in logoregional recurrens of squamous head and neck cancer. Head Neck 15(1): 8-15,1993.
Gebbia V. et al. Hydroxyurea modulates 5-fluorouracil antineoplastic activity in advanced head and neck carcinoma pretreated with chemotherapy. Anticancer Drugs: 3(4): 347-9,1992.
Hreshchyshyn М. Hydroxyurea with irradiation fir cervical carcinoma- A preliminary report. Cancer Chemother Rep 52: 601-602, 1968
Hreshchyshyn М. Hydroxyurea or placedo combined with radiation to treat stages Illb and IV cervical cancer confined to pelvis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5: 317-322, 1979.
Levin V. et al. Preliminary results of phase III comparison study of BCNU, hydroxyurea and radiation to BCNU and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5: 1573-1576, 1979
Levin V. et al. Superiority of post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU, procarbazine and vincristine over BCNU for anaplastic gliomas: NCOG 6G61 final report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18: 321-324, 1988
Maurer-Schultze В., Siebert M., Bassukas l. An in vivo study on the synchronizing effect of hydroxyurea. Exp Cell Res 174: 230-243, 1988
Piver M. et al. Hydroxyurea and radiation therapy in advanced cervicalcancer. Am J Obstet Gynecol 120: 969-972,1974
Ridrigez L. et al. Treatment of recurrent brain stem gliomas and other central nervous system tumors with 5-fluorouracil, CCNU, hydroxyurea, and6-mercaptopurine. Neurosurgery 22:691-693,1988
Rozental J. et al. "Eight-drugs-in-one-day" chemotherapy administered before and after radiotherapy to adult patient with malignant gliomas.Cancer 63:2475-2481, 1981
Sinclair W. The combined effect of hydroxyurea and x-ray on Chinese hamster cella in vitro. Cancer Res 28:198-206, 1968
Stehman F. et al. Hydroxyureaversus misonidazole with radiation in cervical carcinima: long-term follow-up of GOG trial. J Clin Oncol 11(8): 1523-8, 1993
Yokes E. et al. Hydroxyurea with corncomitant radiotherapy for localy advanced head and neck cancer. Sem Oncol 19(3), suppl 91992: 53-58
Weppelmen B. et al. Treatment of reccurent head and neck cancer with 5-fluorouracil, hydroxyurea and reirradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22(5): 1051-6, 1992.

 Информация для профессионалов здравоохранения ! Соглашение об использовании 
Дата документа: 2001
medi.ru »» Подробно о лекарствах »» Bristol-Myers Squibb »» Онкология